pptx

Report
PRIF UK
KOCH
Syntéza prekurzorov a Narylaminooxazolkarboxamidových
inhibítorov VEGFR2 TK
Marek Ondruš
Školiteľ: Mgr. Juraj Dobiáš
Ciele práce
• Spracovať vybranú literatúru ohľadom
vlastností, biologickej funkcie TAM TK
receptorov a vývoja inhibítorov pre RTK
• Navrhnúť metodiku syntézy a pripraviť intermediáty,
ako aj predpovedané inhibítory VEGFR2 receptorov TK
Prečo práve receptory TK?
TAM rodina TK receptorov:
Apoptická bunka
Fotoreceptoru
• nadmerná expresia  vznik
nádorových ochorení
• tkanivová homeostáza (Mer)
• proliferácia, migrácia (Axl)
• agregácia krvných doštičiek (Tyro3)
PtdSer
Gla doména
EGF domény
SHBG doména
Ig domény
• súvis s CSCs
• Axl, Mer, Tyro3
FNIII domény
Tyrozín kinázová
doména
Makrofágy
Dendrické bunky
Sertoliho bunky
RPE bunky
VEGFR2 RTK:
• produkcia VEGF
• afinita VEGF k VEGFR2 receptorom EC buniek
• proliferácia a migrácia
http://www.joelertola.com/grfx/angio/edema.jpg (naposledy navštívené 28.5.2014)
„SBCP“ vrecko
„SBCP“ = Salt Bridge Containing Pocket (Phe, Lyz, Asp)
• ľahšia syntéza
• väčšia selektivita
• prídavné interakcie
I. SYNTÉZA
Mechanizmus vzniku amidov
1H-NMR
analýza
Celkový výťažok I. syntézy: 14 %
II. SYNTÉZA
Problémová syntéza - Hypotézy
• nízka nukleofilita anilínu
• elektrónovo chudobné pyridínové jadrá (voľné elektrónové páry na atómoch N sa
nezapájajú do konjugácie, atómy dusíka pôsobia len svojim elektrónakceptórnym
efektom)  selektívna nitrácia
• možné problémy s chelatáciou pri reakcii s Me3Al
• stéricky brániace vodíky na α a ß uhlíkoch
• znížená reaktivita kyseliny 4  zavedenie Boc skupiny na mostíkovú NH skupinu
III. SYNTÉZA
1H-NMR
analýza
Celkový výťažok III. syntézy: 36 %
Záver
• vypracovaná metodika prípravy amidov arylaminooxazolov z kyseliny 4
• v celkovo 16 syntetických krokoch sme pripravili prekurzor 6 a 2 potenciálne
inhibítory pre receptory VEGFR2 TK v celkových výťažkoch 14 a 36 %
• inhibítory 7 a 17 boli odoslané na biologické testovanie
• kompletne fyzikálno-chemicky sme opísali 7 nových látok
• problémová syntéza inhibítora 13 je predmetom našej ďalšej práce
ĎAKUJEM ZA POZORNOSŤ
I. Otázka: Boli urobené iné experimenty na určenie multiplicity signálov?
1D NMR spektroskopické metódy:
• APT („Attached Proton Test“) – diferencuje uhlíkové jadrá s nepárnym počtom viazaných
vodíkov - CH a CH3 (pozitívny signál) a párnym počtom vodíkov C a CH2 (negatívny signál).
• DEPT – („Distorsionless Enhancement by Polarization Transfer“) – diferencuje len medzi
CH, CH2 a CH3, quartérny nedokáže.
• magnetizácia pri 135 °  pozitívny signál CH a CH3, negatívny signál CH2
• magnetizácia pri 90 °  pozitívny signál len CH
• magnetizácia pri 45 °C  pozitívne signálny všetkých uhlíkových jadier
II. otázka: Aké metódy by ste mohli použiť na jednoznačné priradenie všetkých
signálov v NMR?
• NOESY – 2D NMR spektroskopia, vyžiarením NH vodíkov pozorované zvýšenie intenzity
signálov priestorovo blízkych vodíkových jadier vo vzdialenosti menšej ako 5Å.
• NOE (1D NMR), ROESY (NOESY v rotujúcom režime).
III. otázka: Skúšali ste pomocou molekulového modelovania vypočítať elektrónové
rozloženie HOMO orbitálu?
Elektrónové rozloženie HOMO orbitálu: AM1/DFT-6-31G**
IV. Otázka: V akom výťažku ste získali vedľajší produkt 7.1 a prečo je zrejme preferovaný vznik
tohto produktu? Mate nejaké zdôvodnenie, prečo sa podarilo získať produkt analogickej reakcie
15 až v 82 % výťažku?
Mechanizmus chránenia s Boc2O
Mechanizmus redukcie
SnCl2:
N2H4.H2O:
Mechanizmus odchránenia Boc
Mechanizmus nitrácie
Mechanizmus s Me3Al

similar documents