Les antifongiques, c`est pas automatique, en - Infectio

Report
ANTI-INFECTIEUX ET PHARMACO-ÉCONOMIE : DE NOUVEAUX ENJEUX
17 janvier 2014
42ème congrès de la SRLF
Du traitement prophylactique au
traitement curatif :
Les antifongiques c'est pas automatique !
Dr S. Alfandari
Infectiologue
Service de Réanimation et Maladies Infectieuses, CH Tourcoing
Service des Maladies du sang, CHRU Lille
www.infectio-lille.com
Déclaration d’intérêts potentiels

A titre personnel:
◦ Intervenant : Gilead, MSD, Novartis, Pfizer
◦ Congrès : Gilead, MSD, Pfizer, Sanofi

Comme dirigeant de la SPILF:
◦ Astellas - Astra Zeneca - Gilead - Viiv Healthcare - Janssen
Cilag - MSD - Sanofi Pasteur MSD - Pfizer - Bayer Pharma BMS - Abbott - Roche - Novartis – Vitalaire - Biofilm control GSK - Celestis
Les infections fongiques invasives
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
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

Infections sévères
Diagnostic difficile
Traitement couteux parfois toxique
Durées mal codifiées pour moisissures
Emergence de résistances
(relatif) manque de données en réanimation
Prévalence des antifongiques en
réanimation

169 réanimations avec suivi jusqu'à J28.
◦ Patients non ID

154/2047 (7,5%) patients sous antifongique
◦
◦
◦
◦

Fluconazole (60%)
Candine (25%)
Voriconazole (8%)
L-AmB (6%), posaconazole (1%), flucytosine (1%).
Indication
◦ Infection à Candida: 38
◦ infection fongique autre: 16
◦ Non documenté: 100
Azoulay et al. Crit Care Med 2012;40:813-22.
Le coût des antifongiques en 2012

8ème classe thérapeutique à l’hôpital: 173 M d’€
◦ Caspofungine: 18ème molécule en valeur à l’hôpital
◦ Voriconazole: 25ème molécule en valeur à l’hôpital
ANSM, Analyse des ventes de médicaments en France en 2012. Juillet 2013

Grande variation selon les réanimations
◦ Exemple, CHRU Lille, 2ème semestre 2011
 2900 à 170000 €/1000JH
Coût et durée de séjour des
aspergilloses en réanimation

Etude rétrospective / base de données 600 hôpitaux américains 20052008.
◦ 412 aspergilloses hors FdR habituels (hémato/greffe…) / 2470118 (0,017%)
◦ Pathologies associées: détresse respi (67%), IRA (41%), BPCO (37%),
bactériémie/choc septique (36%). 72% / ventilation mécanique.




Durée de séjour total = 26,9j / en réanimation = 15,8 j.
Mortalité hospitalière = 45,6%.
Coût moyen par patient = 76235 $. Durée traitement = 15 jours
Analyse multivariée:
◦ Durée de séjour: un seul facteur = Délai mise en route AF = + 1,28 j par jour de
retard
◦ Cout: VM/IRA/sévérité et retard de tt AF
 + 4% du coût journalier par jour de retard
Baddley et al. BMC Infect Dis 2013. 23; 13: 29.
Surcoûts des candidémies chez des
patients en réanimation

Estimation surcoût direct éventuel chez des patients
ayant ou non une candidémie.
◦ Patients avec sepsis grave ou choc septique entre 2004 et
2010 .


32 candidémies /874 patients inclus.
Surcoût attribuable à candidémie
◦ 7714€, soit +19,4%
 Antifongiques, catécholamines et produits sanguins.

Ce surcoût n'était pas statistiquement significatif.
Bloos et al. J Crit Care 2013; 28: 2-8.
Place des fongémies dans les bactériémies
nosocomiales en réanimation

Etude prospective 1156 patients / 162 services / 24 pays

« Vrais » patients de réa

Fongémies:

DC J28:
◦ France 206 patients
◦ IGS2: 50
◦ 76% bactériémies nosocomiales
◦ 7,8% épisodes / 7,4% ensemble
◦ 7ème position
◦ Variations selon pays: 0 à 12,9% (France 7,2%)
◦ 40,8% si fongémie
◦ 35,7% pour population globale (NS)
Tabah et al. Int Care Med 2012;38:1930.
Evolution des candidémies
nosocomiales en réanimation sur 6 ans

Suivi des candidémies primitives
◦ Réseau d’hôpitaux volontaires Allemands 2006 à 2011.
◦ 682 réanimations / 2,2 millions séjours et 8 millions JH
◦ 205 services participant 6 ans: résultats similaires à l’ensemble

563/6666 (8,4%) bactériémies nosocomiales à Candida
◦ Densité d’incidence stable/5 ans: 0,06-0,09/1000 JH
Meyer E et al. Euro Surveill. 2013;18(24).
Peu de diagnostics d'IFI sont rattrapés à
l’autopsie

Analyse prospective autopsies / décès en réanimation sur 15 ans

Concordance entre diagnostic principal, cause de la mort et
diagnostics secondaires
2857 décès et 866 autopsies

◦ Hors don d'organe et autopsie médico-légale
◦ Discordance majeure (erreur diagnostique ayant un impact sur le traitement)
 63 (7,5%) cas
◦ Discordance mineure (découverte inattendue qui n'aurait probablement pas
changé le traitement
 95 (11,4%) cas


8 aspergilloses découvertes uniquement à l'autopsie
N candidoses invasives non précisé
◦ 12 péritonites secondaires et 2 abcès abdominaux découverts post mortem
Tejerina et al. Crit Care Med 2012;40:842-6.
Surprise, surprise, les antifongiques
sélectionnent des résistances

CHU de Grenoble - réanimation polyvalente
◦ Suivi conso AF/6ans et espèces/sensibilité Candida /3ans
◦ 1061 patients .





/6 ans: ↑ caspo, ↓fluco, et stabilité ampho B et vori
↑ caspo corrélé à ↑ CMI parapsilosis (àM3) & glabrata (àM2)
↑ampho B corrélé à ↑ C. albicans et C. glabrata (àM3-4)
La consommation de fluconazole et les CMI vis à vis de C.
albicans ont baissé mais sans corrélation significative.
Pas de traduction clinique
Fournier et al. JAC 2011;66:2880-6.
Quelles situations ?
La prophylaxie (hors patient d’hémato)

Traiter des patients qui n’ont pas d’IFI en espérant
qu’ils n’en feront pas
◦ Utilité très difficile à démontrer si faible fréquence de
l’évènement
◦ Intérêt de cibler des sous populations de patients

Ce qu’on trouve dans la littérature
◦ « High risk surgical patient »

Ce qu’on trouve dans les recommandations
◦ Chirurgie abdominale récente ET (perforations gastrointestinales récurrentes ou fuite anastomotique)
Cornely et al. CMI 2012; 18 (Suppl. 7):19-37.
Le documenté

Le début est facile
◦ Aspergillus
Cornely et al CID 2007;44:1289-97.
Herbrecht et al NEJM 2002;347:408-15.
 Voriconazole
 Amphotéricine B liposomale
◦ Candidoses invasives
Cornely et al. CMI 2012; 18 (Suppl. 7):19-37.
 Candines (ESCMID 2012)
 Plein de trucs selon PNN/créat/TT antérieur (SRLF/SFAR/SPILF 2004)

La suite est moins claire
◦ Durée de traitement de l’aspergillose ????
◦ Modalités de désescalade, de relais PO ???
 ESCMID: relais oral possible à J10
 Pas de mention de désescalade sur ATFG
La vraie question, c’est le reste……

Empirique
◦ Basé sur la fièvre

Pré-emptif
◦ Basé sur des critères diagnostiques
 Biomarqueurs
 Combinaison de critères cliniques
L’entre deux:
probabiliste/empirique/préemptif

Plusieurs tests/stratégies proposés
◦
◦
◦
◦
◦

Ag/Ac
b-d-glucane
Index de colonisation
Candida score
PCR
Résultats globaux assez similaires
◦ Valeur prédictive négative correcte
 = les patients qu’il ne faut pas traiter
◦ Valeur prédictive positive médiocre
 Peu ≠ du pile ou face
Essai randomisé de TT préemptif des
candidoses en réanimation selon BDG


Patients avec ≥ 3 jours réa
Randomisés pour un dosage bdG 2x/sem
◦ TT préemptif par anidulafungine si + (seuil 60 pg/ml)
◦ Traitement empirique au choix du praticien.



64 inclus / 47 préemptifs et 17 empiriques
BDG + = 34 (55%) patients
Pas de différence significative pour:
◦ Patients recevant un antifongique (53% versus 29% ; p=0,16)
◦ Candidoses prouvées ou probables (6,4 versus 17,6% ; p=0,47)
Mais faible puissance
Hanson et al. PLoS One 2012 6; 7: e42282.
Bon usage des AF en réanimation


Réanimation hôpital U 450 lits
Bundle AFS avec questionnaire quotidien par pharmacien sur
◦
◦
◦
◦
◦

Motif/dose/durée de caspofungine
Evolution clinique
possibilité de désescalade
besoin de poursuivre le traitement
possibilité d'ablation d'un dispositif invasif
36 cas appariés 72 témoins
◦ Baisse durée TT: 2 vs 4 j - p=0,001
◦
◦
◦
◦
 Réa med 2 vs 4 j - p=0,002 > réa chir 2,5 vs 4 j - p=0,19
Adhésion aux recos du bundle > réa med : 79 vs 58% - p= 0,25
6/36 désescalade vers le fluconazole
19 arrêt de TT dans les 3 jours.
Cout moyen TT diminué de 1013$ par patient
Guarascio et al. Int J Clin Pharm 2013;35:145-8.
Peut on tirer des enseignements de la
gestion des IFI en hématologie ?
Que coutent les molécules pour
l’empirique ?


Une dizaine d’études parfois contradictoires
AmB-L vs AmB-D:
◦ Gain de 4203€ avec AmB-D

AmB-L vs caspo:
◦ Gain de 2460 à 46596€-(perte96€) avec caspo
◦ 0,25 à 0,4 QALY

AmB-L vs vori:
◦ Gain de 930 à 18000€ avec vori
Luong et al. Mycoses 2013;56:338-49.
Que coutent les molécules pour
l’aspergillose ?

Vori vs AmB-D
◦ 2 études de minimisation de coût basées sur l’étude pivot
 Stratégie Vori moins couteuse (coût direct et indirect)
◦ 6 études coût -efficacité en faveur du vori

Vori vs AmB-L
 1 étude coût efficacité aux Pays-bas en faveur vori

Vori vs caspo
◦ 2 études de minimisation de coût
 Vori moins couteux
Luong et al. Mycoses 2013;56:338-49.
Quelle posologie ?
Plus n’est pas toujours mieux !


Essai ambiload / IFI à moisissures
Ambisome 3 vs 10 mg/kg (600 vs 1950€/j)
Cornely et al. CID 2007;44:1289-97.
Traitement préemptif vs empirique

Etude observationnelle / 397 patients
◦ 190 “empirique »: fièvre
◦ 207 ”préemptif”: imagerie ou mycologie ou tests non
spécifiques

Plus d’IFI prouvées/probables dans le bras préemptif
◦ 23.7 vs 7.4% - p<0.001

Mortalité plus élevée dans le bras préemptif
◦ 22.5% vs 7.1% - p<0.002
Pagano et al. Haematologica 2011; 96:1363-70.
Traitement préemptif vs empirique


Essai randomisé / 403 allogreffés
Préemptif (n=196)
◦ 1 PCR+ ou T° persistant 5j ou infiltrat pulmonaire

Empirique (n=207)
◦ T° persistant 5j ou infiltrat pulmonaire
PCR
Empirique
p
N traités
112 (57.1%)
76 (36.7%)
0.003
N IFI prouvées/probables
16
17
NS
N DC J30
4 (1.5%)
13 (6.3%)
0.015
N DC J100
32
34
NS
Hebart et al. BMT 2009;43: 553-61.
Traitement préemptif vs empirique

Essai randomisé Français
◦ Empirique: Basé sur la fièvre
◦ Pré-emptif: Pneumonie, choc, sinusite, cellulite orbitaire, aspect d’IFI
cutanée, abcès hépatoplenique, mucite G4, colonisation aspergillaire ou 1GM +
Empirique (N=150)
Préemptif (N=143)
P
7
13
<.01
Durée T° (j)
18.3
18.3
NS
Patients sous ATF %
62.7
39.2
<10-4
Jours d’ATF
7.4
4.5
<.01
Survie
97%
95%
NS
IFI prouvées/probables
2,7%
9%
<0.02
Fièvre avant ATF (j)
Cordonnier et al. CID 2009 48:1042-51.
Stratégies équivalentes jusqu’à J15 !
Empirique
Préemptif
IFI en préemptif
IFI en empirique
Cordonnier et al, Clin Infect Dis, 2009; 48: 1042-1051
Cordonnier et al. CID 2009 48:1042-51.
Traitement préemptif vs empirique


Essai randomisé
Stratégie "standard":
◦ T° = TDM + fibroscopie
◦ AF jusqu’aux résultats puis switch prophylaxie ou TT documenté

Stratégie « marqueurs »:
◦
◦
◦
◦
PCR temps réel et GM 2/sem.
TDM si positivité ou T° persistante
AF si TDM évocateur IFI
Pas d’AF si négativité biomarqueurs et TDM (même si T°)
AF
DC toute cause
DC IFI
Standard (n=122) Marqueur (n=118) p
39 (32%)
18 (15%)
0·002
18 (15%)
6 (5%)
12 (10%)
5 (5%)
0·31
1.0
Morrissey et al. Lancet ID 2013;13:519.
Modélisation préemptif vs empirique

Cohorte virtuelle patients UK à risque d’API
◦ Paramètres: Pas de prophylaxie – sensibilité tests diag ~: 67% - TT par vori

Coût total plus faible pour préemptif : 1900€ vs 2775€
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
2775
Préemptif
2020
1900
Empirique
977
889 754
1
1
33 0
Coût TT AF Coût effets 2nd Coût GM/PCR
Modèle
Préemptif
Empirique
Cohorte
1,000
1,000
N patients / AF
74
125
N IFI
74
33
N DC
92
93
90.8%
90.7%
Probabilité survie
Coût autres
(TDM, LBA ….)
Coût total
Barnes et al. ECCMID 2013
Conclusion: Les antifongiques c’est pas
automatique


Une stratégie préemptive semble faire consommer
moins d’AF sans effet délétère chez les patients.
Besoin de
◦ Définition standardisée du préemptif
◦ Mieux cadrer les indications
 Populations de patients
◦ Reévaluer systématiquement les traitements AF
 Diminuer les durées de traitement
 Désescalader

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