Congrès 2010 – Maladies dégénératives

Report
Maladies Neuro-Dégénératives
Congrès annuel de
l’Association Québécoise
des Tarificateurs-Vie
20 mai 2010
Québec
Louis Verret, MD, FRCPC,
Neurologue
Directeur adjoint, Clinique de
Mémoire du CHA – Enfant-Jésus
Conflits d’intérêt potentiels

Membre de Comités Aviseurs,
Investigateur/co-investigateur, Conférencier
pour ÉMC :
–

Janssen-Ortho, Pfizer, Lundbeck, Hoechst Marion
Roussel, Novartis, Bayer, Sanofi
Aucune action détenue ou autre valeur
négociable
Traiter la démence
Objectifs:
«Qu’est-ce qui amène au diagnostic : Parkinson,
Alzheimer, Démence? Y a-t-il des signes que nous
devrions reconnaître lors de notre évaluation du risque?
Les symptômes? Les tests cognitifs?
Syndrome des jambes sans repos vs Parkinson
Quels sont les impacts des antécédents familiaux pour
ces maladies.
Âge du diagnostic vs développement de la maladie»
L’assuré idéal!!
Définitions



Démence
Maladie d’Alzheimer
Maladie de Parkinson
Définitions

Démence: détérioration de plusieurs
domaines cognitifs causant un impact
sur le fonctionnement

Maladie d’Alzheimer
Maladie de Parkinson

7
Cortex cérébral et fonctions cognitives:
Mémoire, Langage, Praxies/Gnosies,
Attention/Concentration, Fonctions Exécutives,
Humeur, Comportement, Personnalité…
La Démence et ses étiologies


8
La démence est un syndrome défini par des
critères consensuels
La plupart des pathologies causant des
démences sont diagnostiquées (pré-mortem)
selon des critères diagnostiques
consensuels majoritairement cliniques
L’approche clinique en
démence

Pour arriver à un diagnostic précis de
démence, on procède à:
–
–
9
un questionnaire des symptômes cognitifs et du
fonctionnement
Un examen physique et cognitif ciblé et structuré
La Démence et ses étiologies

À l’aide de toutes ces données, on
détermine:
–
–
10
S’il y a démence (trouble cognitif… changement
p/r antérieur…impact fonctionnel…)
Quel type (atteinte prédominante de quelle
sphère cognitive… signes et symptômes
physiques associés… début et progression...)
La Démence et ses étiologies
 Les
tests paracliniques (Scan,
IRM…) apportent des indices mais
sont rarement diagnostiques
Critères pour le DX de démence: une version
modifiée du DSM IV-TR (R.W. Bouchard, 2007)
a) Atteinte de la mémoire et/ou de toute autre fonction cognitive prédominante
b) Atteinte d’au moins un des domaines suivants en plus de a):
Langage
Praxie
Gnosie
Fonctionnement exécutif
c) Impact social ou professionnel comparativement au niveau de fonctionnement
antérieur
d) Pas seulement durant le delirium et non expliqué par toute autre condition
médicale, neurologique ou psychiatrique
e) Symptômes appuyant le DX: Survenue récente de troubles de l’humeur ou du
comportement ou encore de symptômes psychotiques
Groupes étiologiques des
syndromes démentiels


13
Démences dégénératives: groupe de pathologies où l’accumulation
anormale d’une «substance toxique» au niveau du cerveau entraîne la
mort prématurée des cellules nerveuses (neurones)
– Maladie d’Alzheimer (MA)
– Dégénérescence fronto-temporo-lobaire (FTLD, démence frontale,
maladie de Pick…)
– Dégénérescence Cortico-Basale (CBD)
– Démence à Corps de Lewy (DLB, DCL…)
– Paralysie Supra-nucléaire Progressive (PSP, Maladie de SteeleRichardson)
– …
Démences «lésionnelles»: la démence est causé par l’accumulation
de lésions de nature diverse
– Démence Vasculaire
– Hydrocéphalie à Pression Normale (HPN)
– Démence liée au SIDA
– Démence liée à la Sclérose en Plaque (SEP)
– …
Classification des
démences selon le profil cognitif (modifié de
Bouchard et Rossor, 1999)
Manifestations surtout
corticales
Manifestations surtout
sous-corticales
Maladie d’Alzheimer, Trisomie 21
Huntington
Dégénérescence fronto-temporo-lobaire
(FTD, APP, DS)
Hématomes sous-duraux
Atrophie corticale postérieure, focalisée
autre
Démence vasculaire, type multi-infarctus
ou infarctus stratégique
Pseudo-démence
HPN
CADASIL
Maladie de Parkinson, PSP, atrophie
multisystème (MSA)
Démence vasculaire, type multi-lacunaire
ou Binswanger
Sclérose en plaque
Leucodystrophies
Manifestations mixtes
Démence à corps de Lewy
CBD
Maladie à Prions (Creutzfeld-Jacob)
Maladies systémiques (VIH)
Tumeurs cérébrales
Démence vasculaire
Encéphalite limbique paranéoplasique
Encéphalopathies toxiques, post-traumatiques et post-anoxiques
14
La démarche clinique en démence:
nos outils actuels…
Les tests neurocognitifs
Les tests neurocognitifs
Le test de l’horloge
Les échelles:




Cognition: MMSE, ADAS-Cog…
Comportement: NPI…
Fonctionnement: ADCS-ADL…
Global: CIBIC…
Épidémiologie des démences
Can J Psychiatry. 2004 Feb;49(2):83-91. Canadian Study of Health and Aging. Lindsay J, Sykes E,
McDowell I, Verreault R, Laurin D.
Prévalence de la démence
35,00%
Nb de cas de démence au
Canada
600000
30,00%
500000
25,00%
400000
20,00%
300000
15,00%
200000
10,00%
100000
5,00%
0
0,00%
65-74
20
75-84
85 +
1991
2001
2011
2021
PRÉVALENCE / INCIDENCE
Etude Santé Vieillissement
Canada
35%
30%
25%
20%
•250,000
cas de démence au Canada en 1994
15%
•778,000 cas de démence en 2031
10%
•Coût annuel: $ 3.9 milliards
Prevalence
Incidence
5%
0%
> 65
F. Masoud 2010
65-74
75-84
> 85
CSHA, CMAJ 1994
CSHA, Neurology 2000
Prévalence actuelle des démences
6% 3%
36 %
DV pure
MA pure
MA+MCV
Autres
n=308
55 %
Environ 25 % des personnes diagnostiquées comme étant atteintes de MA ont développé
une composante vasculaire dans les trois années suivantes
22
Agüero-Torres et al. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 2006
Définitions



Démence
Maladie d’Alzheimer: Maladie
dégénérative cérébrale causant la
démence
Maladie de Parkinson
Critères pour le DX de Maladie d’Alzheimer: une
version modifiée du DSM IV-TR (R.W. Bouchard, 2007)
a) Atteinte de la mémoire (Apprentissage, Rappel d'informations apprises
précédemment)
b) Atteinte d’au moins un des domaines suivants en plus de a):
Langage
Praxie
Gnosie
Fonctionnement exécutif
c) Impact social ou professionnel comparativement au niveau de fonctionnement
antérieur
d) Début insidieux et déclin progressif en général mais début rapide n’exclut pas le
diagnostic
e) Pas seulement durant le delirium et non expliqué par toute autre condition médicale,
neurologique ou psychiatrique
f) Symptômes appuyant le DX: Survenue récente de troubles de l’humeur ou du
comportement ou encore de symptômes psychotiques
Le substrat pathologique de la
maladie d’Alzheimer

25
Alzheimer décrit en 1907 l’histoire de la maladie d’Auguste
D. et le substrat pathologique de la maladie qui porte son
nom
* Pathophysiologie de la MA
Formation de peptide
β-amyloid à partir de la
protéine précurseure
de l’amyloide (APP)
Formation de plaque
amyloïde
Enchevêtrements
neurofibrillaires de
protéine Tau
26
Cummings J. N Engl J Med 2004;351:56
Détérioration
TRAITER LA MA: ÉVOLUTION DES SYMPTÔMES
AU FIL DU TEMPS
Fonction
cognitive
Humeur
Autonomie
fonctionnelle
Motricité
Comportement
Progression de la maladie d'Alzheimer (années)
Lovestone & Gauthier. Martin Dunitz Ltd, Londres, 2001
Traitements Symptomatiques
actuels
Inhibiteurs de l’Acétylcholinestérase
Donepezil (Aricept)
Rivastigmine (Exelon)
Galantamine (Reminyl)
– Antagoniste des récepteurs NMDA
Mémentine (Ebixa)
–
Épidémiologie de la MA


Alzheimer (± autre cause) compte pour 90%
des démences
La prévalence de la démence double à tous
les 5 ans:
–
–
–
–
–
–
1% à 60 ans
2% à 65 ans
4 % à 70 ans
8 % à 75 ans
16 % à 80 an
32 % à 85 ans
Épidémiologie de la MA


90-95 % sporadique
Dans les cas non-autosomaux dominants, la
présence d’un proche du premier degré
atteint de la MA augmente le risque X 2-4
Facteurs de risques de la maladie
d’Alzheimer











Dépression
Sexe féminin
Génotype apo-E4
Hypertension artérielle
Diabète
Maladies cardiaques
LDL élevés
Homocystéine élevée
ICT, AVC
Trauma crânien
Toxines environnementales
(plomb)
Shumaker et al 2003; 2004; Espeland et al 2004









Cigarette
Alcool
Abus de substance
Faible scolarité
Manque de loisir
Manque d’activité physique
Manque d’activité intellectuelle
Manque d’interaction sociale
Réponse excessive au stress
(cortisol élevé)
Alzheimer génétique; Early-Onset
Familial Forms: 5-10% des AD


APP sur chr.21: > 20 mutations; 2-3% des early-onset familial
forms
Presenilins: >50% des early-onset familial forms ; γ-sécrétase
– PS1: chr.14; >120 mutations; 6% des formes précoces (9%
si Hx familiale +; 18% si Hx autosomal dominant… ou
jusqu’à 66% des cas familiaux dans des études plus
récentes…)
– PS2: chr.1; >10 mutations; 1% des formes précoces et
séniles (idem à la sporadique); selon génotype, différentes
expression de l’angiopathie amyloïde et de la séquence de
déposition de plaques.
Alzheimer génétique; formes
autosomales dominantes
Généralement présentation
clinique et évolution similaire
aux formes sporadiques.
Le fameux «ApoE4»…





Lipoprotéine: transporteur de cholestérol
Retrouvé dans les plaques et les enchevêtrements
neurofibrillaires
Association significative entre le nombre d’ApoE4 et
la maladie d’Alzheimer (familiale et sporadique)
Dans la MA tardive: risque de développer la maladie
passe de 20% à 90% et l’âge moyen de début passe
de 84 à 68 ans selon le nombres d’allèles d’ApoE4
ApoE2: protecteur.
Corder et al 1993 et 1994
Pronostic de la Maladie
d’Alzheimer


Survie moyenne des patients diagnostiqués
avec la MA est de 4-6 ans, avec un écart
total de plus de 15 ans
Femmes et patients jeunes ont une plus
grande réduction de l’espérance de vie
L’Amyloïde vs l’âge
Âge
30
40
Dépôt de βamyloïde
50
60
70
80
90
100
Adapté Relkin 2009
Activation
microgliale
Dégénérescence
neurofibrillaire Perte neuronale/
modifications
neurochimiques
Démence
Démence d’Alzheimer et MCI
Normal
Troubles légers MCI
Démence
Continuum fonctionnel et cognitif
37Adapté Peterson et al, Neurologia 2000
MCI…




Trouble de mémoire significatif
Pas d’impact fonctionnel significatif
Augmente le risque de développer une
démence (MA, autre…); taux de conversion environ 1015%/année…
Pas de traitement…
Intéressant sur le plan théorique…
…pas «évident» sur le plan opérationnel
Traitement symptomatique vs traitement
modificateur
Haute
Fonction
temps
Traitement modificateur
Symptomatique
Basse
Fonction
Pas de traitement
Temps optimal pour intervenir avec des traitements
modificateurs de la maladie?
Définitif
Gènes
Marqueurs
et imagerie
Marqueurs
seuls
Troubles
cognitifs
légers (MCI)
?
Troubles Cognitifs
Cognition intacte
Très prometteur,
pourra prévenir
l’atteinte cognitive
Démence
Démence
légère/modérée modérée/sévère
Prometteur car
potentiel de
prévenir l’impact
fonctionnel, mais
Dx non-fiable
OK, mais
pas optimal
car pts déjà
moins
fonctionnels
Nouveaux critères de recherche


Développés pour la recherche, suite aux
échecs de nouvelles molécules…
Molécules visant à retarder/modifier la
maladie
–
–

Retarder le déclin cognitif
Retarder l’impact fonctionnel
Agir avant une perte neuronale trop avancée
Dubois et al., Lancet Neurology 2007
Dubois et al., Lancet Neurology 2007
MALADIE D ’ALZHEIMER:
Biomarqueurs Potentiels

Définition
–

Marqueurs Sanguins
–

Apo E, homocystéine, etc.
Marqueurs appliqués déjà en recherche
Marqueurs dans LCR
–

Changement mesurable dans la constitution physique d’un
organisme (vivant) indiquant la présence d’une maladie
Amyloïde -1-40, Amyloïde -1-42, T-tau, P-tau
Imagerie Cérébrale
–
–
R.W. Bouchard
Structurale: CT, IRM
Fonctionnelle: IRM-f, MRS, SPECT, PET (radiotraceurs
spécifiques: PIB)
Sunderland T et al., J Geriatr Psychiatry Neurol 2006
Biomarqueurs du LCR dans la Maladie
d ’Alzheimer
Marqueur de l ’hyperphosphorylation
de la protéine tau et la formation d ’ENF
[   ] LCR
Marqueur de dégénérescence
axonale et neuronale
[   ] LCR
Marqueur de la formation de
plaques amyloïdes
[] LCR
R.W. Bouchard
Blennow et al., Lancet Neurol 2003
PET for the Diagnosis of Dementia
Medicare Guidelines
•Atypical course for AD
and FTD is suspected
• Comprehensive eval
conducted by a physician
experienced in dementia
• PET reading done by a
physician experienced in
dementia imaging
• No prior SPECT or PET
• Clinical trials using PET
for dx of early dementia
may be covered
Use of PET imaging in Clinical Diagnosis of AD
•
•
•
Study compared FDG-PET to pathology upon autopsy
44 with initial and final clinical evaluations (mean 4 years), PET scan and Autopsy
(mean 5 years)
At IE 27 thought to have AD pathology, 17 non-AD (9 normal)
•
Upon Autopsy 25 AD pathology, 19 non-AD (2 normal)
Sensitivity, specificity, and positive and negative predictive values of clinical diagnosis at initial (IE) and final (FE)
evaluations and FDG-PET scan in comparison with pathologic diagnosis
Jagust et al, Neurology 2007;69:871-877
CDR 0
75 y/o man
MMSE = 30
PIB-negative
CDR 0.5
76 y/o man
MMSE = 30
PIB-positive
74 y/o NC
MMSE = 25
PIB-negative
Rentz et al. Presented at: ICAD; 2006; Madrid, Spain.
77 y/o woman
MMSE = 27
PIB-positive
82 y/o man
MMSE = 28
PIB-positive
Interactions entre la démence
vasculaire pure et la maladie
d’Alzheimer pure
DVa
pure
MA+MCV
MA pure
80 % de toutes les démences
Erkinjuntti T.
Organes cibles
Circulation cérébrale
Circulation
coronarienne
Zlokovic et Apuzzo. Neurosurgery 1998; 43(4): 877-78
cited on http://www.ohsu.edu/bbb/forprof_program.html
Démence vasculaire

Groupe de syndromes:
–
–
Qui ont en commun une insuffisance vasculaire
comme processus étiologique primaire
Se différencient par:
 Étiologie
précise (artériosclérose,
hypoperfusion...)
 Type de lésion cérébrale
 Site lésionnel
 → Clinique
Démence Vasculaire
–
Plusieurs sous-types à manifestations cliniques
différentes:
1- Démence post-AVC
–
–
Par AVC multiples
Par AVC stratégique
2- Démence vasculaire sous-corticale
–
–
Multi-lacunaire
Binswanger
AVC pariétal et temporal droit, territoire de l’artère
cérébrale moyenne: atteinte du cortex primaire et
associatif, causant une légère démence multi-infarctus
Source RW Bouchard
IRM: VaD sous-corticale
Multi-lacunaire…
Cadre théorique: continuum
cognitif de la Maladie Vasculaire
Cérébrale
Lésions
vasculaires;
lacunes, infarctus…
Normal
Troubles cognitifs
vasculaires VCI
Démence vasculaire
Continuum fonctionnel et cognitif
PRÉVENTION de la démence
Facteurs de risque
traditionnels:
Âge avancé
ApoE4
Génétique autre
?
Prévalence MA aux USA (millions)
Retarder l’apparition de la MA de
5 ans retarde sa prévalence de
50%
Retard
(Années)
10
5
2
1
0,5
0
5
0
Années
Adapté Kivipelto
Brookmeyer et al., 1998
Facteurs de risque/protection
Démence/MA

Risque
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Maladie cérébro-vasculaire
Hypertension
Hypercholestérolémie
Obésité
Diabète
Homocystéine
Tabagisme
Dépression
Trauma crânien

Protection
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Haut niveau d’éducation
Activité Physique
Style de vie actif
Consommation d’alcool
Anti-oxydants
Huile de poisson
Café
Anti-hypertenseurs
Statines
AINS?
Estrogènes?
Patterson, C. et al. CMAJ 2008;178:548-556
Copyright ©2008 Canadian Medical Association or its licensors
YD
AVC et MA


The Nun Study
Lésions vasculaires
favorisent l’expression
de la MA
Snowdon. Nun Study. JAMA 1997; 277: 813-7
Snowdon. Ann Intern Med 2003; 139: 450-4
Effets de la MCV sur la manifestation de la maladie d’Alzheimer:
leçons tirées de l’étude sur les religieuses
(« Nun Study »)
30
AVC
Pas d’AVC
24
Examen
MMSE 18
12
6
0
0
10
Faible --Snowden, D, et al JAMA 1997
20
30
40
50
Gravité de la maladie
d’Alzheimer dans le cerveau
60
70
--- Élevée
Le syllogisme de l’approche
pharmacologique et de la
prévention de la démence
Tx des Fx
risque
AVC
?
Démence (AD,
VaD, Mixte)
Définitions



Démence
Maladie d’Alzheimer
Maladie de Parkinson: maladie neurodégénérative qui allie un tremblement
de repos, de la rigidité, des troubles de
la démarche et de la bradykinésie
Maladie de Parkinson

Diagnostic clinique:
–
–
–
–
Tremblement de repos, index-majeur, souvent asymétrique,
3Hz
Rigidité ou résistance au mouvement; débalancement entre
muscles agonistes/antagonistes
Bradykinésie, ou ralentissement des mouvements
Instabilité posturale; propension à «pencher» vers l’avant
ou l’arrière; perte de la compensation naturelle pour rester
debout lorsque le corps penche; chutes
Maladie de Parkinson

Autres symptômes:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Dépression
Dysphagie
Troubles de la paroles
Troubles sphinctériens
Troubles du sommeil
Troubles cognitifs et démence
Hypotension orthostatique
Crampes musculaires, dystonie
Douleur
Fatigue
Dysfonction sexuelle
Diagnostic différentiel de la MP

Syndromes parkinsonniens
– Médicamenteux
– Post-encéphalitique
– Vasculaire
– Traumatique
– Démence à corps de Lewy
– Syndromes «Parkinson Plus»



Atrophie multi-système
Dégénérescence cortico-basale
Paralysie supra-nucléaire progressive
MP: tests para-cliniques


Aident pour le diagnostic différentiel des
syndromes parkinsonniens
Certains tests spécifiques en recherche
(PET-scan avec marqueur de dopamine)
Maladie de Parkinson: étiologie




Perte des neurones dopaminergiques de la
substantia nigra du tronc cérébral
Accumulation de «Corps de Lewy»
Déficit du neurotransmetteur: dopamine
Perturbation de la régulation des
mouvements
Maladie de Parkinson: pathologie
Maladie de Parkinson:
pathophysiologie
Maladie de Parkinson: traitements

Suppléer au manque de dopamine, traitements des symptômes
moteurs:

Drugs that increase brain levels of dopamine
• Levodopa
Drugs that mimic dopamine (dopamine agonists)
• Apomorphine
• Bromocriptine
• Pramipexole
• Ropinirole
Drugs that inhibit dopamine breakdown (MAO-B inhibitors)
• Selegiline (deprenyl)
Drugs that inhibit dopamine breakdown (COMT inhibitors)
• Entacapone
• Tolcapone
Drugs that decrease the action of acetylcholine anticholinergics)
• Trihexyphenidyl
• Benztropine
• Ethopropazine
Drugs with an unknown mechanism of action for PD
• Amantadine
Maladie de Parkinson: traitements





Anti-dépresseurs
Anti-psychotiques
Vasopresseurs
Agents pour le contrôle vésical
Et tous les traitements nonpharmacologiques
Maladie de Parkinson: chirurgie


«Temporaire»

permanent

MP avancée; échec à la médication
Palidotomie: réduit rigidité, bradykinésie et
tremblement
Thalamotomie: réduit tremblement
Stimulation profonde: décharge éléectrique pulsé;
thalamus, noyau sous-thalamique ou globus
pallidus; réduit rigidité, bradykinésie et tremblement
Maladie de Parkinson:
épidémiologie




Formes familiales rares
Risque à vie de développer la MP est de
♂2% et ♀1,3%
1% des individus de >50 ans, 4% chez les
>85 ans
Prévalence 107/100 000 pop. globale dans
les pays occidentaux. Incidence annuelle
13/100 000 (Mayeux et al 1995)
Maladie de Parkinson: facteurs de
risque




Âge. Début entre 40-70 ans (env 60 ans)
Sexe : ♂>♀. RR 1.5 (Wooten et al 2004)
Environnement: pesticides?
Cigarettes et tabac ?!?
Maladie de Parkinson: facteurs de
risque




Très lentement évolutive; morbide: emploi,
conduite auto, perte d’autonomie, chutes…
Meilleur pronostic: début précoce, très
latéralisé, tremblement important
Prédicteur: REM Sleep Behavior Disorder
X6 le risque de démence p/r population
normale
Syndrome des jambes sans repos
(RLS)

Diagnostic clinique:
–
–
–
–

Envie irrésistible de bouger les jambes qu’accompagne une
sensation inconfortable
Augmentation des symptômes au repos
Soulagement partiel aux mouvements
Aggravation le soir
Autres:
–
–
–
Histoire familiale positive
Réponse aux agents dopaminergiques
Présence de mouvements périodiques du sommeil
Syndrome des jambes sans repos
(RLS)





Âge de début très variable
Fréquent: 2 à 15% de la population (Berger et al 2004)
Condition chronique
«Bénin». Pas d’association avec d’autres
maladies neurologiques.
Traitement: agents dopaminergiques

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