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Cause di danno cellulare
Elementi di irreversibilità:
Incapacità di rendere reversibile
la disfunzione mitocondriale
Alterazioni profonde della
funzionalità di membrana
Il danno cellulare si manifesta quando
le cellule vengono sottoposte ad un stress
così intenso che non possono adattarsi
oppure presentano un’alterazione genetica
Meccanismi biochimici che possono essere
Attivati da diversi stimoli lesivi
contribuendo al danno cellulare:
Deplezione di ATP
Danno mitocondriale
Ingresso intracellulare di Ca
ROS
Difetti di permeabilità di membrana
Danno del DNA e delle proteine
Ipossia
Risposta cellulare allo stress ed agli stimoli dannosi
La risposta cellulare dipende:
dalla natura del danno, dalla sua intensità e dalla sua durata
Le conseguenze del danno cellulare dipendono:
dal tipo di cellula danneggiata, dal suo stato e
dalle sue capacità di adattamento
Il danno cellulare è il risultato di vari meccanismi biochimici
che agiscono su numerose componenti essenziali
Cause del danno cellulare
Lesione biochimica
Ipossia (mancanza di ossigeno) e Ischemia (mancanza di flusso sanguigno)
Accumulo di radicali liberi
Agenti chimici (farmaci, tossine, CCl4 etc)
Agenti fisici ( radiazioni, trauma, calore etc.)
Infezioni
Reazioni immunologiche
Difetti genetici
Alterazioni nutrizionali: carenza di vitamine, obesità
Principali meccanismi di danno cellulare: effetti biochimici e funzionali
Anossia:
mancanza di ossigeno
Ipossia:
condizione più comune in cui si ha una diminuzione della pressione parziale di ossigeno
Ipossia ipossica:
diminuzione della pressione parziale
di ossigeno nel sangue arterioso.
Ipossia ischemica:
diminuzione dell’apporto di sangue
Ipossia stagnante:
dovuta al rallentamento del
circolo
Ipossia istotossica:
inibizione dei processi respiratori
dovuta ad agenti tossici
Ipossia anemica:
riduzione della funzione
di trasporto di ossigeno nelle emazie.
Danno al RE
e distacco dei ribosomi
I
Addensamento cromatina nucleare
Rigonfiamento cellulare
Perdita di microvilli
Dillatazione del ret. end.
Riduzione
Sintesi proteica
Deplezione Lipidi
Manifestazioni cliniche dell’ipossia
a) Acidosi metabolica.
In mancanza di ossigeno le cellule utilizzano la glicolisi anaerobia per produrre ATP.
la produzione di acido lattico, che abbassa il pH.
b) Debolezza muscolare e stanchezza.
I mitocondri non possono funzionare nella normalità e quindi producono meno ATP
(36 molecole dai mitocondri, 2 molecole dalla glicolisi),
c) Cianosi.
Si può avere cianosi se l’emoglobina ridotta è intorno ai 5 g per 100 ml di sangue.
d) Tachicardia.
Il cuore va in tachicardia nel tentativo di portare più ossigeno ai tessuti.
Questo adattamento, però, fa andare più facilmente il cuore in ischemia
e) Ipertrofia del cuore di destra. Si verifica vasocostrizione nella circolazione polmonare
con aumento della pressione polmonare; questo determina un’ipertrofia del cuore di dx
f) Diminuzione della funzionalità del rene e del fegato. Si può avere steatosi e fibrosi.
g) Alterazione del sistema nervoso centrale (SNC). SNC consuma da solo il 20% di O2 dell’organismo
L’ipossia causa danni che si manifestano con vertigini,irrequietezza, scarsa concentrazione ed alterazioni
della coscienza. Tali danni possono essere provocati anche dall’edema, che l’ipossia causa a livello
cerebrale, in quanto aumenta la permeabilità dei capillari cerebrali.
Meccanismi di compenso dell’ipossia
· a livello del midollo osseo,
· a livello dell’apparato cardiovascolare, che reagisce aumentando la gittata
cardiaca per portare
più ossigeno ai tessuti e modificando il flusso sanguigno a favore degli organi vitali (cuore e cervello)
e a scapito degli organi non indispensabili per la vita, come la cute. In caso di ipossia la cute appare
infatti pallida per vasocostrizione, meno
a livello dell’apparato respiratorio, con l’aumento del ritmo e della profondità del respiro.
Il sistema nervoso centrale regola le reazioni a livello cardiovascolare e respiratorio
Danno mitocondriale
Perdita dell’omeostasi del calcio:
Rilascio del Calcio dai mitocondri, dal reticolo plasmatoco, dalla membrana plasmatica, e conseguente attivazione
di:
•fosfolipasi (danno alle membrane)
•Proteasi (danno a membrana e citoscheletro)
•ATPasi (ulteriore deplezione di ATP)
Difetti della permeabilità di membrana
Conseguenze del danno delle
membrane
Mitocondrio
Membrana citoplasmatica
Cellula Rigonfia
Acantociti: accumulo di colesterolo nel GR
Membrana lisosomiale
I radicali liberi sono molecole particolarmente instabili in quanto possiedono un solo elettrone nell’orbitale esterno
Tendono ad avviare una reazione a catena suddivisa in tre fasi
INNESCO – PROPAGAZIONE – ARRESTO
Questa serie di reazioni può durare da frazioni di secondo ad alcune ore e può essere ridimensionata o arrestata
dalla presenza dei vari agenti antiossidanti.
L’energia liberata dalla configurazione instabile tende ad attivare reazioni con le molecole adiacenti:
Lipidi, proteine , carboidrati , DNA
L’ossigeno è essenziale per la vita ma è anche tossico
Raggi X uccidono le cellule neoplastiche
attraverso la produzione di RL
Fosforilazione ossidativa:
Formazione di RL
Il ferro che fuoriesce dai tessuti lesi
catalizza la formazione di RL
Leucociti utilizzano i RL per uccidere i batteri
Il danno libera ac arachidonico dalle membrane
Il metabolismo dell’ac arachidonico
comporta perossidazione lipidica e
formazione di RL
Formazione NO
Attivazioni metaboliche mediate dal cit-450
Metabolismo dei farmaci:paracetamolo
Reazioni di ossido-riduzione nei normali processi biologici
Leucociti utilizzano i RL per uccidere i batteri
Il danno libera ac arachidonico dalle membrane
Il metabolismo dell’ac arachidonico comporta perossidazione lipidica e formazione di RL
Formazione NO
Il ferro che fuoriesce dai tessuti lesi catalizza la formazione di RL
Attivazioni metaboliche mediate dal cit-450
O2 +2e- O2- (radicale anione superosido)
O2 +2e- + 2H+ H2O2 (perossido di idrogeno)
OH. (radicale ossidrile)
Reazione di Fenton in presenza di metalli di transizione
(ferro,rame)
OH.
NO
Monossido di azoto
Ione perossinitrito ONOO
Lipidi-Proteine-DNA
Le cellule possiedono meccanismi di difesa contro i radicali liberi
Enzimi di riparazione
al danno del DNA
Antiossindati che inattivano i RL: VitE e A
Catalasi:2H2O2
O2 2H2O
SOD
Glutatione perossidasi: degradazione dei RL
Controllo di Fe e Cu nel siero:
Sostanze antiossidante presenti nel siero:
Tioli, ascorbato, tocoferoli, ceruloplasmina
Gli inibitori reagiscono con i RL
per terminare la catena, o
dar luogo ad un radicale più stabile
Scavenger: abbassano la concentrazione dei radicali
Antiossidanti:inibiscono i processi di ossidazione
Infiammazione e mal del sis immunitario
Aterosclerosi
Molti tumori derivano da danni indotti sul DNA da RL
Malattie neurodegenerative
Polmone
Sangue
Invecchiamento
Antiossidanti che si trovano in natura
Polifenoli: fragole, cipolle, cavoli, meloni e agrumi
Tocoferoli: oli e le foglie verdi
Isopreni: peperoni, lattuga, albicocche, broccoli e spinaci
La frutta nera è la più dotata contro i radicali liberi
(i suoi pigmenti proteggono i suoi componenti dall’ossidazione della luce)
uvetta, mirtilli, fragole, lamponi, uva nera e ciliegie
Tra le verdure ha maggiore potere antiossidante il cavolo, melanzane, spinaci
barbabietole
Massivo ingresso di Ca
Afflusso di PMN
Formazione di xantina-ossidasi
Risposta infiammatoria indotta dal tessuto necritico
NO e perossinitrito
Deposito di IgM e successiva attivazione del Complemento
Reazione enzimatica che utilizza una sostanza esogena e
la trasforma in una molecola che induce danno
Metabolismo del CCL4
Trasformazione di un procancerogeno
in cancerogeno
Cellula sofferente
Sistema
linfatico
Alterazioni della
composizione del siero
Enzimi del citosol
Enzimi associati a particolari ultrastrutture:
Enzimi mitocondriali,
enzimi lisosomiali
Localizzazione del danno ad un organo si fonda su una serie di fatti:
Esistenza di enzimi organo specifici
Esistenza di isoenzimi organo specifici
Esistenza di determinati rapporti fra diversi tipi di cellule
Gamma-glutamil-transferasi (GGT)
Epatite alcolica
Epatiti
Effetti collaterali ai farmaci
Malattie delle vie biliari
Pancreatiti
Creatinchinasi CK MB
Infarto del miocardio
Infiammazione del miocardio
Alterazioni del m. scheletrico
Lesioni muscolari
Transaminasi:
AST (GOT) > ALT (GPT)
Amilasi
Siero e urina
Pancreatiti
Transaminasi: AST (GOT) e ALT (GPT)
Epatite infettiva,
cirrosi epatica,
tumori e metastasi del fegato,
malattie delle vie biliari
Altri organi: infarto del miocardio,
embolia polmonare
LDH1 e 2
Infarto del miocardio
Miocarditi
Embolia polmonare
Malattie del fegato e
delle vie biliari
malattie muscolari
Troponina I e T
Infarto del miocardio
Mioglobina
Infarto
traumi muscolarii

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