Dispositivi inalatori da studi clinici reali alla pratica quotidiana

Report
Dispositivi inalatori da studi clinici
reali alla pratica quotidiana
Giuseppe Di Maria
U.O.C. di Pneumologia – Policlinico
Università di Catania
Trattamento della BPCO:
necessità di intervento precoce
Decramer e Cooper, Thorax 2010
Cambiamenti di distribuzione dei volumi
polmonari nella BPCO
Gravità della BPCO
8
7
Limite
fisico
6
5
4
3
2
1
CRF
VR
VR
VR
VR
VR
Sani
BPCO 1-2
BPCO 3
BPCO 4
CRF
Norm
↑
↑↑
↑↑↑
CI
Norm
↓
↓↓
↓↓↓
FEV1
Norm
↓
↓↓
↓↓↓
0
Ostruzione delle vie aeree nella BPCO
Hogg JC et al. NEJM 2004
Premesse fisiopatologiche
Normale
BPCO
n. vago
n. vago
PL
PL
Flusso
Il polmone è una
pompa alternante:
Ciò che entra deve necessariamente uscire
Flusso
L’espirazione è la fase limitante
della pompa respiratoria.
Ritorno elastico ridotto
Ges Physioldistensibilità
1892]
t[Einthoven
 W. Pflüg ArchAumentata
compliance x resistenza
Ridotta trazione su piccole vie aeree
Aumentata resistenza delle vie aeree
Limitazione del flusso espiratorio
da O'Donnell (modificata)
Meccanismi limitanti il flusso espiratorio a
volume corrente
t
compliance x resistenza
t
1
2
t
4
3
Polmone omogeneo
(t1= t2 = t3 = t4 = tn)
1
2
4
3
Polmone disomogeneo
(t1  t2  t3  t4  tn)
t1-tn < t1-tn
Bersagli della terapia per la BPCO
Trachea e bronchi
Vie aeree centrali
Diametro > 2 mm
Vie aeree periferiche
Diametro < 2 mm
Percento (%)
Percentuale di giorni in terapia in funzione del
numero di somministrazioni nella BPCO
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
1/die
2/die
3/die
4/die
Toy et al, Respir Med 2011
Probabilità di riacutizzazione (%)
UFLIFT - Tiotropio riduzione del rischio di
riacutizzazioni
Tiotropio
80
Controllo
60
14% Riduzione
del Rischio
40
Hazard ratio = 0.86,
(95% CI, 0.81, 0.91)
20
p < 0.0001 (log-rank
test)
0
0
6
12
18
24
30
Mese
Elaborazione grafica di Fig.2
Tashkin D P et al N Engl J Med october 9, 2008 Vol 359; N°15 pp 1543-1554
36
42
48
Prevenzione delle riacutizzazioni
Studio POET e sottoanalisi
Tiotropio riduce le riacutizzazioni e le ospedalizzazioni correlate,
migliora i sintomi e lo stato di salute
(evidenza A) (1)
Studio POET
(2)
Studio POET
1. Linee Guida GOLD. Revisione 2011
2. Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011; 364: 1093-1103
3. Vogelmeier C et al. Resp Med 2013; 107: 75-83
Sottoanalisi studio POET
Pazienti naïve
(3)
Pazienti GOLD 2
POET – Pazienti naïve
Tiotropio* ha ridotto significativamente le riacutizzazioni nei pazienti naïve alla
terapia di mantenimento rispetto al salmeterolo
Elaborazione grafica di Fig. 4 A.
1. Vogelmeier C, et al. N Engl J Med 2011; 364: 1093-1103
POET – Pazienti GOLD 2
Tiotropio* ha ridotto significativamente le ospedalizzazioni per riacutizzazione
rispetto a salmeterolo.
1. Vogelmeier C et al. Resp Med 2013; 107: 75-83
Ospedalizzazioni per riacutizzazioni
Studio SHINE1
Riacutizzazioni che richiedono ospedalizzazione in pazienti con BPCO moderata-grave
n=234
n=477
n=475
n=475
n=483
1. Bateman ED et al. Eur Respir J 2013; 42:1484-1494
dati contenuti in: www.clinicaltrial.gov
Dispositivi per l’erogazione di aerosol e polveri,
e accessori
Limitazioni d’uso degli inalatori nell’anziano
Gibson, Lancet 2010
Velocità e durata dello spruzzo-dose
Salm
CFC
Salm
CFC
Salm
CFC
Form
HFA
Form
HFA
Form
HFA
Salm
CFC
Salm
CFC
Salm
CFC
Form
HFA
Form
HFA
Form
HFA
Acerbi, Pulm Pharmacol Ther 20 (2007) 290–303
Rapporto relativo della dose di BDP aerosol extrafine
vs aerosol non-extrafine
Cambiamenti del FEV1 dal Basale
(in % predetto)
26 -
Rapporto dose relativo = 2,6
(Intervallo Confidenza 95% 1,1 – 11,6)
24 HFA-BDP
22 CFC-BDP
20 2,6
18 -
16 14 100
150
400
800
Dose giornaliera totale (mg/giorno)
Leach et al., J Allergy Clin Immunol 2009;124:S88-93
Componenti e caratteristiche tecniche
dell’erogatore Respimat®
Foro di uscita
Struttura filtro
Uniblock
Respimat® - Caratteristiche del device
TIOTROPIUM Respimat ® Soft MistTM:
approccio innovativo alla terapia inalatoria orientata al paziente1
La nuvola di aerosol generata da Respimat® Soft MistTM è considerevolmente più lenta, con una
superiore durata di erogazione rispetto a CFC-o HFA-MDI1
Immagini, ottenute a intervalli di 0,2 s, che mostrano la generazione
della nuvola Soft MistTM dall’inalatore Respimat® Soft MistTM
Facile da inalare
Facilita la coordinazione dell’attivazione e l’utilizzo dell’inalatore da parte del paziente
Respimat SMI high fine particle fraction (FPF)
100
ACI: RH > 90 %
Cummulative Mass Fraction [%]
90
80
70
60
Device
Respimat®
HFA-MDIs
CFC-MDIs
FPF [%]
> 70 %
 22 %
 27 %
50
40
30
20
10
0
0.4
0.7
1.1
2.1
3.3
4.7
Cut-Off Sizes [mm]
Source: Ziegler, J., Wachtel H. (2001), Drug delivery to the Lungs XII, 54-57
5.8
9.0
10.0
Durata di una singola erogazione
Scintigraphic studies illustrate
the superiority of Respimat-aerosol
MDI + Spacer
MDI
Respimat® SMI
9.9%
11.0 %
39.2 %*
26.4 %
-
44.6 %*
N = 12 volunteers
* Newman et al., Chest 1998; 113: 957-963;
*p  0.01 vs. MDI + spacer
p  0.05 vs. MDI
Dispositivi di inalazione e deposizione
polmonare
Respimat® - Caratteristiche del device
• Respimat® Soft MistTM
Device innovativo con caratteristiche uniche1,3
VANTAGGI
BENEFICI
Minor velocità della nube erogata1
(0,8 m/sec vs 2-8,4 m/sec MDI2
Minore impatto e deposizione nel cavo orale
(37% vs 71% pMDI*) 1
Maggiore durata della nube erogata1
(1,5 sec vs 0,4 sec)2
Facilità di coordinazione mano-respiro1
Elevata % di particelle fini erogate tra il 65% e Maggiore quantità di particelle di farmaco
l’80% della dose (diametro <5 µm) 1
che raggiungono le piccole vie aeree1
Aumentata deposizione polmonare del
farmaco non dipendente dallo sforzo
inspiratorio1
Generazione meccanica del Soft Mist1
Maneggevolezza1
Riduzione della dose nominale1,3
Assenza di propellenti1
Semplice utilizzo per il paziente1
*pMDI (pressurized metered dose inhaler): aerosol dosati pressurizzati
24
1. Dalby R International Journal of Pharmaceutics 283 (2004) 1-9
2. Hochrainer D. Journal of aerosol Medicine Vol 18, n. 3, 2005
3. Dalby R Medical Devices: Evidence and Research 2011:4 145-155
Differenza del FEV1 dal basale (L)
Bioequivalenza FEV1 a 12 ore – 29° Giorno
Tio R 10 µg (n=183)
Tio R 5 µg (n=176)
Tio HH 18 µg (n=186)
Placebo (n=175)
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0.00
-0.05
-0.10
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Tempo dalla somministrazione (ore)
Van Noord DE, et al. Respir Med 2009;103:22-29
Trattamento della BPCO con Tiotropio
Respimat® aggiunto alla terapia abituale
Riacutizzazioni
-31%
Bateman et al, Respir Med 2010
Tiotropio Respimat – Efficacia

Studio randomizzato, in doppio cieco, su pazienti con BPCO (FEV1 pre- BDL
≤60%, FEV1/FVC ≤70%) trattati con Tiotropio Respimat® 5 μg/die o placebo
per 48 settimane

Endpoint co-primari: FEV1 pre-broncodilatazione (trough FEV1) e tempo
alla prima riacutizzazione.
 In 3991 pazienti con BPCO moderato-severa, ai quali era stato consentito di
continuare la terapia respiratoria abituale, Tiotropio alla dose di 5 μg
somministrato con inalatore Respimat® ha determinato un miglioramento
significativo degli endpoint co-primari.
1. Bateman ED et al. Resp Med 2010; 104: 1460-1472
Tiotropio Respimat - Riacutizzazioni
•Tiotropio RESPIMAT ha ritardato il tempo alla prima riacutizzazione che ha richiesto
ospedalizzazione rispetto a placebo (HR 0,73 [95% CI, 0,59-0.90]).
-27%
HR=0,728
(IC 95%=0,589-0,901)
p=0,0191
(log-rank test)
Tiotropio Respimat®
vs
controllo
Analisi di Kaplan-Meier della probabilità di riacutizzazione di BPCO nel corso del periodo
di trattamento per le riacutizzazioni che hanno richiesto l’ospedalizzazione (1)
1. Bateman ED et al. Resp Med 2010; 104: 1460-1472
Trattamento della BPCO con Tiotropio
Respimat® aggiunto alla terapia abituale
Qualità della vita
Bateman et al, Respir Med 2010
Respimat® - Preferenza dei pazienti1
• Percentuali di pazienti che hanno preferito Respimat® SMI™
o un device alternativo in 3 studi che hanno utilizzato
il Patient Satisfaction and Preference Questionnaire (PASAPQ)
Nessuna preferenza
per alcun device,
o nessuna risposta
A
10,3%
HFA pMDI
Nessuna preferenza
per alcun device,
o nessuna risposta
17,4%
B
9,2%
TurboHaler
17,1%
72,3%
Respimat®
SMITM
73,7%
Nessuna preferenza
per alcun device,
o nessuna risposta
C
2,7%
Diskus®
33,8%
Respimat®
SMITM
63,5%
1. Hodder R et al. Int J Chron Obstruct
Pulmon Dis 2009; 4: 381-390
Respimat®
SMITM
Elaborazione di Fig. 1 da
ref. 1
Percentuali di pazienti che hanno preferito Respimat®
SMI™ o un device alternativo in 3 studi che hanno
utilizzato il Patient Satisfaction and Preference
Questionnaire (PASAPQ):
A. pMDI in uno studio clinico (n=224)
B. TurboHaler® in uno studio clinico (n=153)
C. Diskus® in uno studio osservazionale (n=150)1
30
Vantaggi dell’inalatore Respimat ®
• L’inalatore Respimat® è il capostipite di una nuova
generazione di inalatori
• Rispetto agli erogatori di aerosol tradizionali, le particelle
sono più fini e vengono emesse più lentamente; ciò facilita
la coordinazione mano-respiro e la deposizione nelle vie
aeree
• Rispetto agli erogatori di polveri secche, la dose erogata
non dipende dal flusso inspiratorio del paziente e la
deposizione polmonare è migliore
• L’inalatore di nuova generazione Respimat® offre nuove
opportunità terapeutiche e amplia il numero di pazienti
che possono trarre vantaggio dal trattamento con
Tiotropio a lungo termine
Quello che lo specialista respiratorio (il MMG e il
paziente) dovrebbe(ro) sapere…
RACCOMANDAZIONE
L’erogatore di farmaci inalatori non
dovrebbe essere cambiato nei pazienti
clinicamente stabili che hanno familiarità
con il suo uso.
Se per giustificati motivi si prescrive un
nuovo inalatore si dovrebbe sempre fare
un’adeguata educazione e verifica su come
viene usato.

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