YÜZEY ETKİN MADDELER ve FARMASÖTİK UYGULAMALARI

Report
YÜZEY ETKİN MADDELER ve
FARMASÖTİK UYGULAMALARI
ANADOLU ÜNİVERSİTESİ
ECZACILIK FAKÜLTESİ
FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI
2013
1
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
ÜSTÜNLÜKLER
 ETKİN MADDEYE AİT ÖZELLİKLERİ MASKELEMEK VEYA
İYİLEŞTİRMEK
 KARARLILIĞINI VE ETKİNLİĞİNİ ARTTIRMAK
 SÜREKLİ VEYA HEMEN SALIM SAĞLAMAK
 HEDEFLENDİRMEYE OLANAK SAĞLAMAK
 GEÇİMSİZ MADDELERİ AYNI TAŞIYICI İÇİNDE VERMEK
2
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
FAZLAR
 Sulu faz
Suda çözünen e.m.ler, tat ve koku düzelticiler, koruyucu maddeler
 Yağlı faz
Yağda çözünen e.m.ler; yağ (sıvı veya katı yağ, eterik yağ, reçine, mum)
 Emülsiyon yapıcı (yüzey etkin madde)
Dağılan faz ile dağıtma ortamı arasındaki yüzey gerilimi azaltan veya
yok eden maddeler
3
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
FAZLAR
POLAR (HİDROFİLİK) BİLEŞENLER
 polioller
o butilen glikol
o gliserin
o polietilen glikoller
o propilen glikol
 su
4
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
FAZLAR
APOLAR (LİPOFİLİK) BİLEŞENLER
 esterler
o katı yağlar
o lanolin
o sentetik maddeler (ör. izopropil miristat, izopropil
palmitat, gliseril monostearat)
o bitkisel yağlar (ör. zeytin, pamuk, keten tohumu,
buğday tohumu, soya)
 eterler
o perfloropolieterler
o polioksipropilenler
5
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
FAZLAR
APOLAR (LİPOFİLİK) BİLEŞENLER
 yağ asitleri
 yağ alkolleri
 hidrokarbonlar
o butan, propan
o mikrokristalin mum
o mineral yağlar
 diğerleri
o halohidrokarbonlar (ör. perflorokarbon, kloroflorokarbon)
o bitkisel ve hayvansal mumlar
o silikon
6
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
 Sıvı damlacıkların başka bir sıvı içinde dağılması ile oluşan dispers
sistemlerdir.
 Sistemdeki sıvıların sayısı ikiden fazla da olabilir ve katı maddeler
dağıtılıp çözündürülebilir.
 En basit emülsiyon, iki fazlı emülsiyon
 Y/S (su içinde yağ) veya S/Y (yağ içinde su)
 Dağılan damlacıklar iç fazı, dağılan fazı oluşturur.
 Dağılan damlacıkları içeren faz dış fazı, dağılan/devamlı/sürekli fazı
oluşturur.
7
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
8
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
 Damlacıkların boyutu emülsiyonların görünümünü etkiler ve
isimlendirilmesine olanak sağlar
 1 µm’den büyük damlacıklar beyaz
 0.1-1 µm damlacıklar mavi-beyaz
 0.05-0.5 µm damlacıklar yarı saydam
 0.5 µm’den küçük damlacıklar saydam görünümdedir
<10 nm
10-40 nm
40-100 nm
>100 nm
miseller emülsiyon
mikroemülsiyon
nanoemülsiyon
makroemülsiyon
basit emülsiyon
klasik emülsiyon
9
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
ÖZELLİKLER
1. EMÜLSİYONLARIN TİPİ
Emülsiyon tipi = Dış fazın ne olduğunun bilinmesi yeterlidir
Kullanılan yöntemler;
 Hidrofilik ortam kullanımı
 Seyreltme
 Elektriksel iletkenlik ölçümü
10
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
ÖZELLİKLER
1. EMÜLSİYONLARIN TİPİ
Hidrofilik ortam kullanımı:
Süzgeç kağıdı ya da cam parçası üzerine damlatılan emülsiyon
Y/S ise, emülsiyon yayılacak; S/Y ise hiçbir yayılım olmayacaktır.
11
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
ÖZELLİKLER
1. EMÜLSİYONLARIN TİPİ
Seyreltme:
Y/S emülsiyon örneği suyun içine damlatıldığında, dış faz su ile
karışır ve yağ damlacıkları ortamda dağılır. Oysa, S/Y
emülsiyonunda dağılım gözlenmez.
Bu iki yöntem pratik olarak sıklıkla kullanılmasına karşın,
emülsiyon tipinin uzun süreli izlenmesinde ve faz değişimi
oluşumunun saptanmasında uygun yöntemler değillerdir.
12
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
ÖZELLİKLER
1. EMÜLSİYONLARIN TİPİ
Elektriksel iletkenlik ölçümü:
Sulu faz çoğunlukla elektrolit içerdiği için, elektriksel iletkenlik
ölçümü emülsiyon tipinin belirlenmesinde kullanılabilir.
Y/S tipi emülsiyonda, emülsiyon iletkenliği dış fazın oranına bağlı
iken, S/Y emülsiyonunda çok düşük bir değerdedir. Bu durum faz
değişimi ortaya çıktığı anda iletkenlikteki büyük değişimin
saptanabilmesini sağlar
13
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
ÖZELLİKLER
2. DAMLACIK BÜYÜKLÜĞÜ
Damlacık büyüklüğü analizi = emülsiyonun zaman içinde ne
oranda değiştiğini gösterir.
14
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
ÖZELLİKLER
3. VİSKOZİTE
Emülsiyon sistemlerin hem viskozite özellikleri hem de kararlılıkları
damlacık büyüklüğü dağılımına bağlıdır.
Emülsiyonlar, genellikle, zamana-bağlı olarak değişkenlik
gösteren, Newton olmayan karmaşık akışa sahiptirler.
15
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
ÖZELLİKLER
3. VİSKOZİTE
Emülsiyonların viskozitesine etki eden fiziksel değişkenler
Dış fazın viskozitesi:
Dış fazın Newton olmayan veya viskoelastik davranışı emülsiyon
için de aynen geçerlidir.
İç fazın durumu:
Damlacıkların seyrek ve birbirinden uzak olması ile viskozite düşük,
damlacıklar birbirine yaklaştıkça yüksek olacaktır.
16
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
ÖZELLİKLER
3. VİSKOZİTE
Emülsiyonların viskozitesine etki eden fiziksel değişkenler
İç fazın hacmi:
%60-70 iç faz hacminin üzerinde, birçok emülsiyon psödoplastik
akış gösterir, viskoziteleri kayma hızına bağlıdır.
Damlacık büyüklüğü ve dağılımı:
Damlacıklar arasındaki sürtünme etkisi, damlacıkların yüzey alanı
ile ilişkilidir, damlacık büyüklüğündeki azalma yüzey alanlarının
artmasına ve vizkozitede artışa neden olur.
17
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
ÖZELLİKLER
3. VİSKOZİTE
Emülsiyonların viskozitesine etki eden fiziksel değişkenler
Çoklu dağılımlı (polidispers) emülsiyonlar, aynı damlacık büyüklüğü
ortalamasına sahip tekdüze (monodispers) emülsiyon sistemlerinden
daha düşük viskoziteye sahiptir. Bu durum da bize damlacık
büyüklüğü dağılımının da viskoziteyi etkilediğini gösterir.
Formülasyon:
Fizikokimyasal formülasyon, yüzeylerarası gerilimi etkiler;
emülsiyonun bozulması ve damlacık büyüklüğü dağılımı etkilenir ve
viskozitede değişimlere yol açar.
18
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
ÖZELLİKLER
4. KARARLILIK
Maddelerin zaman içerisinde etkileşmeleri sonucu renk, koku,
görünüş, viskozite ve emülsiyon oluşumu değişebilir.
Etkileşimden de öte, emülsiyon içinde oksidasyon, redüksiyon
ve kimyasal parçalanma gibi reaksiyonlar ortaya çıkabilir.
Bu reaksiyonların ortaya çıkması için gereken enerjiye
aktivasyon enerjisi denir.
19
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
ÖZELLİKLER
4. KARARLILIK
 flokülasyon
 krema oluşumu
 inversiyon (fazların değişimi)
 bozunma
20
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
ÖZELLİKLER
4. KARARLILIK
Birleşme
Flokülasyon
Kremalaşma
21
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
KARARLILIK
FLOKÜLASYON
 Damlacıklar büyük şekil alır; agregat içindeki damlacıklar
özelliklerini kaybetmez
 Dönüşümlüdür
 Flokülasyona etki eden faktörler
o çalkalama şiddeti- çok karıştırma floküle olma şansını
arttırır
o itme kuvvetleri varlığı- damlacıklar üzerindeki elektrik
yükleri itmeye etkendir
o Van der Waals tipi çekme- 2 damlacık kuvvetle
karıştırıldığında birbirine yaklaşır ve aradaki mesafe
kalkarsa flokülasyon olur.
22
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
KARARLILIK
KREMALAŞMA (KAYMAKLAŞMA)
 Emülsiyonun iki emülsiyona ayrılması olayı
 Oluşan emülsiyonlardan biri ilk emülsiyona oranla iç




faz miktarınca daha yoğun
Yoğun emülsiyona kaymak denir
Genellikle yoğun kısım üstte toplanır; aksi de olabilir
Dayanıksızlığa işaret eder
Kullanılmadan önce karıştırılması gerekir
23
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
KARARLILIK
İNVERSİYON (FAZ DÖNÜŞMESİ)
 emülsiyonun s/y tipinden y/s tipine veya y/s tipinden s/y
tipine ani dönüşü
 inversiyona etki eden faktörler
o y/s tipi emülsiyona s/y tipini tercih eden kuvvetli
emülsiyon yapıcının eklenmesi
o y/s tipi emülsiyona içindeki emülsiyon yapıcı
maddenin özelliklerini değiştirecek madde
eklenmesi
o su ve yağ oranlarının değiştirilmesi
o pH, sıcaklık değişimi ve bakteriyel etkiler
24
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
KARARLILIK
BOZUNMA





emülsiyonun tamamen fazlarına ayrılması
tersinir olmayan olay
genellikle kaymaklaşma ve inversiyonla yanyana
inversiyona etki eden faktörler bozunmaya da etkili
bozunmada diğer neden mikroorganizmalar
o
o
emülsiyon yapıcı maddeyi dekompoze edebilir
yağda acıma yapar ve yağda çözünmüş vitaminleri
parçalar
25
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
YÜZEY ETKİN MADDELER
Emülsiyon yapıcılar, emülsiyonların kararlılığını sağlayan
moleküler maddelerdir.
1950’lerde Griffin, yüzey etkin maddeleri sınıflandırmak üzere
pratik bir şema geliştirmiş ve bu değerleri hidrofilik lipofilik
denge (HLB) olarak isimlendirmiştir.
26
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
YÜZEY ETKİN MADDELER
Y
S
S
a.
y üzey etk i n m adde
Y
b.
hi drof i l i k baþ
c.
hi drof obi k k uy ruk
y ardým cý y üzey etk i n m adde
Mikroemülsiyonların yapısı
a. S/Y mikroemülsiyonu (ters miseller)
b. Y/S mikroemülsiyonu (miseller)
c. YEM ve Y.YEM
27
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
YÜZEY ETKİN MADDELER
HLB değeri, yüzey etkin maddelerdeki, suda çözünen molekül uçun
(baş) molekül ağırlığının, yağda çözünen moleküler kısmın (kuyruk)
molekül ağırlığına oranıdır.
1-20 arasındali HLB değerleri, 11-20 arasında hidrofilik, 9’un altında
ise lipofilik özellik gösterir.
HLB sistemi, emülsiyon yapıcı maddenin tipini seçmek için kullanılır.
28
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
YÜZEY ETKİN MADDELER
Etkinlik
HLB değeri
En az
En çok
1.5
3
S/Y emülsiyon yapıcı
3
6
Islatıcı
7
9
Y/S emülsiyon yapıcı
8
13
Temizleyici
13
15
Çözündürücü
15
18
Köpük kırıcı
29
YÜZEY ETKİN MADDELER
EMÜLSİYONLAR
YÜZEY ETKİN MADDELER
Bir emülsiyon sisteminde, yağlı faz ayrılırsa, daha düşük bir HLB’ye
sahip emülsiyon yapıcı kullanılır.
Sulu faz ayrılırsa, HLB değeri yükseltilmelidir.
Yüzey etkin maddeler, yağ ve su fazları arasındaki yüzey gerilimini
düşürerek, damlacıkların parçalanmasına katkıda bulunurlar ve
tekrar birleşme eğilimini engellerler.
30
YÜZEY ETKİN MADDELER
ÇOKLU EMÜLSİYONLAR
SU
YAĞ
SU/YAĞ/SU
YAĞ
SU
YAĞ/SU/YAĞ
31
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Mikroemülsiyonlar, yağ, su, YEM ve Y.YEM karışımından oluşan,
termodinamik olarak kararlı, optik olarak izotropik, tek faz
görünümlü birbiri ile karışmayan iki sıvının oluşturduğu saydam
dispers sistemlerdir.
Mikroemülsiyon sistemleri, su, yağ, noniyonik veya iyonik YEM ve
kısa veya orta zincirli alkol, poliol veya organik asit gibi Y.YEM’den
oluşmaktadır. Maddelerin birbirine oranı ve yapıları, sürekli fazın
yağ veya su olması ile yakından ilgilidir
32
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Mikroemülsiyonların sulu fazı, yalnızca sudan ibaret olmayabilir.
Suda çözünen veya suyla karışabilen gliserin, sorbitol, glikol
çözeltisi, tampon çözelti, koruyucu maddeler, elektrolitler, renk
maddeleri ve polipeptitler bu fazda yer alabilir. İnorganik tuzların
mikroemülsiyon sistemine eklenmesi dikkat edilmesi gereken bir
konudur; çünkü elektrolitlerin eklenmesi, genellikle, Y/S
emülsiyonunda suyun çözünürlük yeteneğini azaltarak yüzey
alanının düşmesine yol açar. Uygun yağ, su, YEM ve gerekirse
Y.YEM karışımı ile spontane olarak oluşurlar. Dışardan bir enerji
verilmesi gerekmez. Ayrıca, formülasyondaki sulu fazın, yağlı hissi
dengeleme özelliği vardır. Bu özellikler emülsiyonlara karşı
mikroemülsiyonları üstün hale getirmiştir.
33
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Mikroemülsiyon
Yardımcı yüzey etkin
madde
Oluşum
Kararlılık
Makroemülsiyon
Kullanılır
Kullanılmaz
Spontan oluşur
Termodinamik
olarak dayanıklı
Enerji vermek gerekir
Termodinamik
olarak dayanıksız
34
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Mikroemülsiyon ilaç taşıyıcı sistemlerin formülasyonunda en
önemli işlem, üçgen faz diyagramlarının çizilmesidir. Çizilen
diyagramda, mikroemülsiyon formülasyonundaki sulu faz, yağlı
faz, YEM ve Y.YEM uygun şekilde karıştırılır ve en uygun
mikroemülsiyon alanı belirlendikten sonra formülasyondaki
bileşenler saptanabilir.
Bileşenlerin çözünürlüğü ile yakından ilişkili olan faz
diyagramlarının çizilmesi için en yaygın ve kolay yöntem
titrasyondur
35
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
100 0
a.
80
20
60
80
40
60
20
40
SU
20
60
20
100
60
Y EM /Y .Y EM
40
80
80
40
YAĞ
Y EM /Y .Y EM
40
20
60
YAĞ
0
100
100 0
b.
0
0
100
80
100
80
60
40
20
0
SU
a. % 33 yağ, % 11 su ve % 56 YEM/Y.YEM içeren
mikroemülsiyonun işaretlenmesi
b. Mikroemülsiyon alanının belirlenmesi
36
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
KARAKTERİZASYON
Mikroemülsiyonların karakterizasyon çalışmaları, sahip oldukları
fiziksel özelliklere bağlı olarak gerçekleştirilmektedir.
İncelenebilecek en belirgin parametreler şunlardır:
Optik Özellikler
Mikroemülsiyonlar, optik açıdan saydam olmalıdır. Damlacık
boyutundaki değişmeler, emülsiyonların fiziksel görünüşünü de
değiştirir.
37
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
KARAKTERİZASYON
Reolojik Özellikler
Mikroemülsiyonlar, genellikle Newton akış modeline uygunluk
gösterir. Jelleşme sağlayarak, viskoziteyi modifiye etmek
mümkündür
38
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
KARAKTERİZASYON
Damlacık Büyüklük Dağılımı
Mikroemülsiyonlarda damlacık büyüklüğü dağılımı için kullanılan
yöntemler:
 Elektron mikroskobu
 Işık saçılımı yöntemi
o Küçük açılı X-ışını saçılımı (SAXS)
o Küçük açılı nötron saçılımı (SANS)
o Statik ışık saçılımı (SLS)
o Dinamik ışık saçılımı (DLS)
39
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
KARAKTERİZASYON
Elektriksel İletkenlik
Mikroemülsiyonların sahip olduğu iletkenlik özelliği, sistemdeki sulu
fazın hacminin fonksiyonudur. İletkenlik değeri, damlacık büyüklüğü
ve konsantrasyonla ilişkilidir
pH
Uygulanacak bölgenin özelliklerine göre, pH değiştirilebilir. Kararlılık
çalışmaları kapsamında pH değişimleri incelenir
Faz Ayrımı
Faz ayrımı için, en çok santrifüj yöntemi kullanılır
40
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
FORMÜLASYONLARININ HAZIRLANMASI
Bileşenlerin Seçimi
Hazırlanan bir mikroemülsiyon formülasyonunda,




Yağlı faz olarak Miglyol® 812 N,
YEM olarak Abil® EM 90,
Y.YEM olarak izopropil alkol
Sulu faz olarak distile su kullanılmıştır.
41
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
ÖN-FORMÜLASYONLAR
Mikroemülsiyon formülasyonlarının hazırlanması için
titrasyon yöntemi kullanılmış ve etkin madde
içermeyen ön-formülasyonlar ile çalışmalara
başlanmıştır.
YEM ve Y.YEM oranı 1:1 olarak belirlenmiş ve toplam
10 g üzerinden 9 ayrı formülasyon hazırlanmıştır
42
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Formülasyon (g)
Yağ
YEM:Y.YEM (1:1)
YEM+Y.YEM
Distile Su
F1
1.00
4.50 : 4.50
9.00
1.32
F2
2.00
4.00 : 4.00
8.00
1.44
F3
3.00
3.50 : 3.50
7.00
0.79
F4
4.00
3.00 : 3.00
6.00
1.16
F5
5.00
2.50 : 2.50
5.00
0.74
F6
6.00
2.00 : 2.00
4.00
0.48
F7
7.00
1.50 : 1.50
3.00
0.33
F8
8.00
1.00 : 1.00
2.00
0.51
F9
9.00
0.50 : 0.50
1.00
43
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
ÖN-FORMÜLASYONLAR
Yağ, YEM ve Y.YEM karışımı su banyosunda 70ºC’a
ısıtılmış ve karıştırma sırasında, formülasyon su banyosu
içinde bekletilerek sıcaklık sabit tutulmuştur.
Mekanik karıştırıcı ile 300 rpm’de karıştırılırken büretten
damla damla su ilave edilmiştir.
Bu işleme, bulanıklık görülen noktaya kadar devam edilmiş
ve karışımın bozulmadan iç faza alabildiği distile su miktarı,
mL cinsinden kaydedilmiştir.
44
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
ÖN-FORMÜLASYONLAR
Formülasyonlarda Y.YEM olarak kullanılan izopropil alkolün
70ºC karıştırma sıcaklığında uçtuğu ve hazırlanan önformülasyonlarda bileşenlerin oranlarının değiştiği
gözlenmiştir.
Bu nedenle, titrasyon sonucu bulunan su miktarları tutarlı
çıkmamıştır. Formülasyonların hazırlanması için 70ºC
sıcaklıkta çalışılmasından vazgeçilmiş ve bunun yerine
25ºC’lık oda sıcaklığında çalışılması daha uygun
görülmüştür.
45
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
ÖN-FORMÜLASYONLAR
YEM ve Y.YEM oranları 1:1, 1:2, 1:3, 2:1 ve 3:1 olarak belirlenmiş ve
toplam 10 g üzerinden yeni formülasyonlar hazırlanmıştır.
Karıştırma sırasında, formülasyon su banyosu içinde bekletilmiş ve
sıcaklık 25ºC’ta sabit tutulmuştur. 300, 500 ve 1000 rpm olacak şekilde
farklı karıştırma hızları denenerek distile su ile titrasyon yapılmış ve
harcanan su miktarları mL cinsinden kaydedilmiştir. Formülasyonlarda
uygulanan karıştırma hızı arttıkça, köpük oluşumunun da arttığı
gözlenmiştir. Bu durum, bulanıklık oluşumunun izlenmesini güçleştirmiş
ve formülasyonların hazırlanmasında 300 rpm karıştırma hızının
kullanılması uygun görülmüştür.
46
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
ÖN-FORMÜLASYONLAR
25ºC oda sıcaklığı ve 300 rpm karıştırma hızında
hazırlanan formülasyonlardan, su miktarları sorunsuz
olarak bulunan ve faz ayrımı gözlenmeyenler tablo
haline getirilmiştir.
47
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Formülasyon (g)
Yağ
YEM:Y.YEM (1:1)
YEM+Y.YEM
Distile Su
F1
1.00
4.50 : 4.50
9.00
-
F2
2.00
4.00 : 4.00
8.00
0.77
F3
3.00
3.50 : 3.50
7.00
0.70
F4
4.00
3.00 : 3.00
6.00
0.54
F5
5.00
2.50 : 2.50
5.00
0.40
F6
6.00
2.00 : 2.00
4.00
0.22
F7
7.00
1.50 : 1.50
3.00
0.17
F8
8.00
1.00 : 1.00
2.00
0.11
F9
9.00
0.50 : 0.50
1.00
48
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Formülasyon (g)
Yağ
YEM:Y.YEM (1:2)
YEM+Y.YEM
Distile Su
F1
1.00
3.00 : 6.00
9.00
-
F2
2.00
2.67 : 5.33
8.00
-
F3
3.00
2.33 : 4.67
7.00
0.78
F4
4.00
2.00 : 4.00
6.00
0.74
F5
5.00
1.67 : 3.33
5.00
0.50
F6
6.00
1.33 : 2.67
4.00
0.32
F7
7.00
1.00 : 2.00
3.00
0.20
F8
8.00
0.67 : 1.33
2.00
-
F9
9.00
0.33 : 0.67
1.00
49
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Formülasyon (g)
Yağ
YEM:Y.YEM (1:3)
YEM+Y.YEM
Distile Su
F1
1.00
2.25 : 6.75
9.00
-
F2
2.00
2.00 : 6.00
8.00
-
F3
3.00
1.75 : 5.25
7.00
-
F4
4.00
1.50 : 4.50
6.00
-
F5
5.00
1.25 : 3.75
5.00
0.71
F6
6.00
1.00 : 3.00
4.00
0.42
F7
7.00
0.75 : 2.25
3.00
0.27
F8
8.00
0.50 : 1.50
2.00
-
F9
9.00
0.25 : 0.75
1.00
50
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Formülasyon (g)
Yağ
YEM:Y.YEM (2:1)
YEM+Y.YEM
Distile Su
F1
1.00
6.00 : 3.00
9.00
0.97
F2
2.00
5.33 : 2.67
8.00
0.88
F3
3.00
4.67 : 2.33
7.00
0.49
F4
4.00
4.00 : 2.00
6.00
0.31
F5
5.00
3.33 : 1.67
5.00
0.19
F6
6.00
2.67 : 1.33
4.00
0.12
F7
7.00
2.00 : 1.00
3.00
0.06
F8
8.00
1.33 : 0.67
2.00
-
F9
9.00
0.67 : 0.33
1.00
51
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
ÖN-FORMÜLASYONLAR
Hazırlanan ön-formülasyonlardan sonra, üçgen faz
diyagramına geçmek için çalışma aralığı daraltılmış
ve toplam 10 g olmak üzere 7 adet formülasyon
üzerinden çalışmalara devam edilmiştir.
Formülasyonlar 300 rpm karıştırma hızında ve 25ºC
oda sıcaklığında hazırlanmıştır
52
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
ÖN-FORMÜLASYONLAR
Üçgen faz diyagramı çiziminde kullanılmak
üzere hazırlanan mikroemülsiyon
formülasyonları
53
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Formülasyon (g)
Yağ
YEM:Y.YEM (1:1)
YEM+Y.YEM
Distile Su
F1
2.00
4.00 : 4.00
8.00
0.77
F2
3.00
3.50 : 3.50
7.00
0.70
F3
4.00
3.00 : 3.00
6.00
0.54
F4
5.00
2.50 : 2.50
5.00
0.40
F5
6.00
2.00 : 2.00
4.00
0.22
F6
7.00
1.50 : 1.50
3.00
0.17
F7
8.00
1.00 : 1.00
2.00
0.11
54
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Formülasyon (g)
Yağ
YEM:Y.YEM (1:2)
YEM+Y.YEM
Distile Su
F1
4.00
2.00 : 4.00
6.00
0.74
F2
4.50
1.83 : 3.67
5.50
0.63
F3
5.00
1.67 : 3.33
5.00
0.50
F4
5.50
1.50 : 3.00
4.50
0.44
F5
6.00
1.33 : 2.67
4.00
0.32
F6
6.50
1.17 : 2.33
3.50
0.27
F7
7.00
1.00 : 2.00
3.00
0.20
55
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Formülasyon (g)
Yağ
YEM:Y.YEM (1:3)
YEM+Y.YEM
Distile Su
F1
4.50
1.38 : 4.12
5.50
0.75
F2
5.00
1.25 : 3.75
5.00
0.71
F3
5.50
1.13 : 3.37
4.50
0.54
F4
6.00
1.00 : 3.00
4.00
0.42
F5
6.50
0.88 : 2.62
3.50
0.33
F6
7.00
0.75 : 2.25
3.00
0.27
F7
7.50
0.63 : 1.87
2.50
0.12
56
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Formülasyon (g)
Yağ
YEM:Y.YEM (2:1)
YEM+Y.YEM
Distile Su
F1
1.00
6.00 : 3.00
9.00
0.97
F2
2.00
5.33 : 2.67
8.00
0.88
F3
3.00
4.67 : 2.33
7.00
0.49
F4
4.00
4.00 : 2.00
6.00
0.31
F5
5.00
3.33 : 1.67
5.00
0.19
F6
6.00
2.67 : 1.33
4.00
0.12
F7
7.00
2.00 : 1.00
3.00
0.06
57
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
ÖN-FORMÜLASYONLAR
Üçgen Faz Diyagramı
Üçgen faz diyagramının çizilmesi için hazırlanan
formülasyonlardaki yağ, YEM, Y.YEM ve su miktarları
% olarak hesaplanmıştır.
58
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Tablolardaki değerler çizelgeye ve faz diyagramına
geçirilirken, 10 g formülasyona su eklendikten sonra
hesaplanan % değerleri dikkate alınmıştır.
Bileşenlerin kullanım yüzdelerine göre bulunan noktalar
üçgen faz diyagramında işaretlenmiştir.
Farklı oranlarda yapılan çalışmalar için, ayrı üçgen faz
diyagramı çizilmiştir.
59
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Diyagramlarda en büyük mikroemülsiyon alanına
sahip olanı seçilmiş, ağırlık merkezinden hesaplanan
% değerlere göre yeniden etkin maddesiz
mikroemülsiyon formülasyonu hazırlanmış ve
kararlılığını incelemek için 2 hafta oda sıcaklığında
bekletilmiştir.
Bu süre sonunda, faz ayrımı gözlenmemiş ve etkin
madde içeren formülasyonların hazırlanmasına
başlanmıştır.
60
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Formülasyon (%)
Yağ
YEM+Y.YEM (1:1)
Distile Su
F1
18.57
74.28
7.15
F2
28.04
65.42
6.54
F3
37.95
56.93
5.12
F4
48.08
48.08
3.85
F5
58.71
39.14
2.15
F6
68.83
29.50
1.67
F7
79.13
19.78
1.09
61
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Formülasyon (%)
Yağ
YEM+Y.YEM (1:2)
Distile Su
F1
37.24
55.87
6.89
F2
42.33
51.74
5.93
F3
47.62
47.62
4.76
F4
52.68
43.10
4.21
F5
58.14
38.76
3.10
F6
63.29
34.08
2.63
F7
68.63
29.41
1.96
62
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Formülasyon (%)
Yağ
YEM+Y.YEM (1:3)
Distile Su
F1
41.86
51.16
6.98
F2
46.69
46.69
6.63
F3
52.18
42.69
5.12
F4
57.58
38.39
4.03
F5
62.92
33.88
3.19
F6
68.16
29.21
2.63
F7
74.11
24.70
1.19
63
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Formülasyon (%)
Yağ
YEM+Y.YEM (2:1)
Distile Su
F1
9.12
82.04
8.84
F2
18.38
73.53
8.09
F3
28.60
66.73
4.67
F4
38.80
58.20
3.01
F5
49.07
49.07
1.86
F6
59.29
39.53
1.19
F7
69.58
29.82
0.60
64
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Çizilen üçgen-faz diyagramlarından, 1:1 oranında YEM
ve Y.YEM içeren formülasyonun, en büyük
mikroemülsiyon alanına sahip olduğu bulunmuştur.
Yağ, YEM, Y.YEM ve % 2 oranında etkin madde içeren
karışım, 25ºC’lık oda sıcaklığında, mekanik karıştırıcı ile
300 rpm sabit hızda karıştırılmıştır. Hazırlanan bu
karışıma hesaplanan miktarda su damla damla
eklenerek formülasyonlar hazırlanmış ve 1 hafta oda
sıcaklığında bekletilerek faz ayrımı oluşup oluşmadığı
incelenmiştir.
65
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Mikroemülsiyon ilaç taşıyıcı sistemlerin formülasyonunda
en önemli işlem, üçgen faz diyagramlarının çizilmesidir.
Çizilen diyagramda, mikroemülsiyon formülasyonundaki
sulu faz, yağlı faz, YEM ve Y.YEM uygun şekilde
karıştırılır ve en uygun mikroemülsiyon alanı
belirlendikten sonra formülasyondaki bileşenler
saptanabilir. Bileşenlerin çözünürlüğü ile yakından ilişkili
olan faz diyagramlarının çizilmesi için en yaygın ve kolay
yöntem titrasyondur.
66
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Çok sayıda karışımın kısa sürede incelenmesine olanak
sağlayan titrasyon yönteminde, belli miktardaki
YEM/Y.YEM karışımı yağla karıştırılarak, tek fazlı bir
çözelti oluşturulur.
Daha sonra, sabit sıcaklık ve karıştırma hızı kullanılarak
su ile titrasyon yapılır ve her su eklenmesinde sistem
saydamlık, akış özellikleri ve kararlılık açısından
incelenir.
67
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
100 0
a.
80
20
60
80
40
60
20
40
SU
20
60
20
100
60
Y EM /Y .Y EM
40
80
80
40
YAĞ
Y EM /Y .Y EM
40
20
60
YAĞ
0
100
100 0
b.
0
0
100
80
100
80
60
40
20
0
SU
a. % 33 yağ, % 11 su ve % 56 YEM/Y.YEM içeren mikroemülsiyonun işaretlenmesi
b. Mikroemülsiyon alanının belirlenmesi
68
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
ÜÇGEN FAZ DİYADRAMI
Üçgen faz diyagramlarının çizimi için aşağıdaki basamaklar izlenir:
 Titrasyon ile uygun yağ, su, YEM ve Y.YEM oranları bulunarak,
mikroemülsiyonlar hazırlanır.
 Eşkenar üçgen oluşturulur ve köşe noktalar % 100 olmak üzere
bileşenler yerleştirilir.
 Kenarlardaki her nokta ikili bileşenleri ifade eder.
 Bir köşeden karşı kenara çizilen doğru üzerindeki her nokta için
ikili bileşenlerin oranı sabittir.
69
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
ÜÇGEN FAZ DİYADRAMI
 Bileşenlerin kullanım yüzdelerine göre bulunan noktalar üçgen faz
diyagramında işaretlenir.
 Farklı oranlarda yapılan çalışmalar için ayrı üçgen faz diyagramları
çizilir.
 Mikroemülsiyon alanının hesabı için, değişken olan bileşenin
köşesinden (% 100 su), mikroemülsiyon noktaları ile sınırlı olmak
koşulu ile karşı kenara doğru çizilir; bu doğrular ve mikroemülsiyon
noktalarının sınırladığı alan mikroemülsiyon alanını verir.
 Çizilen her farklı mikroemülsiyon alanına bakılarak, en geniş alan
seçilir ve ağırlık merkezi hesabıyla en uygun formülasyon ya da
formülasyonlar belirlenir
70
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
100 0
100 0
80
80
20
60
60
40
Y ağ
0
100
100
60
40
20
Su
1:1 (Alan 198.13 br2)
60
20
80
80
Y EM /Y .Y EM
40
60
20
40
Y ağ
Y EM /Y .Y EM
40
20
0
0
100
80
100
80
60
40
20
0
Su
1:2 (Alan 105.88 br2)
71
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
100 0
100 0
80
80
20
60
60
40
Y ağ
0
100
100
60
40
20
Su
1:3 (Alan 108.37 br2)
60
20
80
80
Y EM /Y .Y EM
40
60
20
40
Y ağ
Y EM /Y .Y EM
40
20
0
0
100
80
80
60
40
20
0
Su
2:1 (Alan 198.11 br2)
72
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
100 0
100 0
80
80
20
60
60
40
Y ağ
0
100
40
60
20
100
60
40
20
0
0
100
80
Yağ
18.57
28.04
37.95
48.08
58.71
68.83
79.13
YEM+Y.YEM (1:1)
74.28
65.42
56.93
48.08
39.14
29.50
19.78
60
40
20
Su
Su
Formülasyon (%)
F1
F2
F3
F4
F5
F6
F7
6
20
80
80
40
Y ağ
Y EM /Y .Y EM
40
20
Distile Su
7.15
6.54
5.12
3.85
2.15
1.67
1.09
73
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
100 0
100 0
80
80
20
20
74.28
60
60
40
Y ağ
Y EM /Y .Y EM
40
18.57
0
100
40
60
20
100
60
40
20
0
Su
Formülasyon (%)
F1
F2
F3
F4
F5
F6
F7
Yağ
18.57
28.04
37.95
48.08
58.71
68.83
79.13
6
20
80
80
40
Y ağ
YEM+Y.YEM (1:1)
74.28
65.42
56.93
48.08
39.14
29.50
19.78
0
100
80
60
40
20
Su
7.15
Distile Su
7.15
6.54
5.12
3.85
2.15
1.67
1.09
74
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
100 0
a.
80
b.
20
60
40
YAĞ
40
60
20
0
100
YAĞ
Y EM /Y .Y EM
80
20
100
80
60
40
SU
20
0
0
100
75
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Emülsiyon yapıcı seçiminde en çok kullanılan yöntemler;
 HLB sistemi
 Üçgen faz diagramı
HLB SİSTEMİ
Bir emülsiyon yapıcıda aranılan en önemli özellik,
emülsiyon yapıcının yağ-su ara yüzeyine kuvvetle
adsorplanmasıdır. Bu durum emülsiyon yapıcının
hidrofilik ve lipofilik özellikleri arasında uygun bir denge
gerektirir. Emülsiyon yapıcının hidrofilik lipofilik özelliği
(çözünürlüğü) arasındaki denge ile emülsiyonun tipi
arasında çok yakın bir ilişki vardır.
76
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Emülsiyonun özelliklerini ve tipini önceden belirlemek
için ampirik bir hesaplama yöntemi geliştirilmiştir.
Burada yüzey etkin maddenin hidrofil-lipofil dengesini
ifade etmek için HLB (Hydrophilic– Lipophilic Balance)
terimi kullanılmıştır. Emülsiyon yapıcıların HLB değerleri
1 - 20 arasında değişir.
0
Lipofil
10
Hidrofil
20
77
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Etkinlik
HLB değeri
En az
En çok
1.5
3
S/Y emülsiyon yapıcı
3
6
Islatıcı
7
9
Y/S emülsiyon yapıcı
8
13
Temizleyici
13
15
Çözündürücü
15
18
Köpük kırıcı
78
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Emülsiyon yapıcı
Sorbitan trioleat (Span 85)
Sorbitan tristearat (Span 65)
Sorbitan seskioleat (Arlacel 83)
Gliseril monostearat
Sorbitan monooleat (Span 80)
Sorbitan monostearat (Span 60)
Sorbitan monopalmitat (Span 40)
Sorbitan monolaurat (Span 20)
Polioksietilen sorbitan tristearat (Tween 65)
Polioksietilen sorbitan trioleat(Tween 85)
Polietilen glikol monostearat
Polisorbat 60 (Tween 60)
HLB
1.8
2.1
3.7
3.8
4.3
4.7
6.7
8.6
10.5
11.0
11.6
14.9
79
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
HLB = ( WI x HLBI) + ( WII x HLBII )
WI
WII
HLBI
HLBII
: 1. emülsiyon yapıcının
: 2. emülsiyon yapıcının
: 1. emülsiyon yapıcının
: 2. emülsiyon yapıcının
% ağırlığı
% ağırlığı
HLB değeri
HLB değeri
80
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
100 mL emülsiyon hazırlamak için YEM olarak 3.0 g Span 20
(HLB 8.6) ve 2.0 g Tween 20 (HLB 16.7) karışımı kullanılıyor.
Toplam HLB'yi bulunuz.
Toplam emülsiyon yapıcı 5.0 g geliyor,
5.0 g'da
100.0 g'da
3.0 g Span 20
x = % 60 Span 20,
5.0 g'da2.0 g Tween 20
100.0 g'da
x = % 40
Tween 20 vardır.
Toplam HLB = (8.6 x 60/100) + (16.7 x 40/100) = 11.8
81
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
ÖRNEK SORU
Aşağıda verilen tabloda bir mikroemülsiyon formülasyonu
oluşturmak için kullanılanılan yağ-su-yüzey etkin madde
% miktarları verilmiştir.
Formülasyonda yüzey etkin madde:yardımcı yüzey etkin
madde (YEM:Y.YEM) oranı 1:4 olduğuna göre tablodaki
eksik yerleri doldurunuz.
82
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Formülasyonda yüzey etkin madde:yardımcı yüzey etkin madde
(YEM:Y.YEM) oranı 1:4 olduğuna göre tablodaki eksik yerleri
doldurunuz.
Y.YEM (%)
SU (%)
YAĞ (%)
Formülasyon
YEM (%)
F1
4
60
F2
4
40
F3
8
20
F4
12
20
83
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Formülasyonda yüzey etkin madde:yardımcı yüzey etkin madde
(YEM:Y.YEM) oranı 1:4 olduğuna göre tablodaki eksik yerleri
doldurunuz.
Formülasyon
YEM (%)
Y.YEM (%)
SU (%)
YAĞ (%)
F1
4
16
20
60
F2
4
16
40
40
F3
8
32
40
20
F4
12
48
20
20
Herbir formülasyon için üçgen faz diyagramında işaretleme
yaparak taralı/kapalı alanı çiziniz.
84
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
100
0
80
SU
20
60
40
40
YEM + Y.YEM
60
80
20
0
100
80
60
40
YAĞ
Formülasyon
YEM (%)
Y.YEM (%)
SU (%)
YAĞ (%)
F1
4
16
20
60
F2
4
16
40
40
F3
8
32
40
20
F4
12
48
20
20
20
100
0
85
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Oluşturduğunuz taralı alan içinde (% değerlerini
okuyabildiğiniz) bir noktayı seçiniz.
100
YAĞ
% 40
80
SU
YEM+Y.YEM
% 40
SU
% 20
0
20
60
40
40
60
80
20
0
100
YEM + Y.YEM
80
60
40
YAĞ
20
100
0
86
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
ÖRNEK SORU
Taralı alan içinde bulduğunuz noktayı kullanarak 10 g
mikroemülsiyon hazırlanmıştır.
% 40 YAĞ
% 40 YEM+Y.YEM
% 20 SU
4 g YAĞ, 4 g YEM+Y.YEM ve 2 g su kullanılmıştır.
Kullanılan YEM miktarı nedir?
87
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
ÖRNEK SORU
YEM:Y.YEM = 1:4
x g YEM + 4x g Y.YEM = 4 g
5x = 4 g
YEM = 0.8 g
ve
Y.YEM = 3.2 g
88
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
ÖRNEK SORU
YEM = 0.8 g (HLB = 11.0)
ve
Y.YEM = 3.2 g (HLB = 1.8)
ise hazırlanan emülsiyonun HLB değeri kaçtır?
89
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
ÖRNEK SORU
Toplam emülsiyon yapıcı 4.0 g geliyor,
4.0 g'da
100.0 g'da
0.8 g YEM
x = % 20 YEM,
4.0 g'da
100.0 g'da
3.2 g Y.YEM
x = % 80 Y.YEM
Toplam HLB = (11.0 x 20/100) + (1.8 x 80/100) = 2.2 + 1.44 = 3.64
Hazırlanan emülsiyonun özelliği ve tipi nasıldır?
90
YÜZEY ETKİN MADDELER
MİKROEMÜLSİYONLAR
Toplam HLB = (11.0 x 20/100) + (1.8 x 80/100) = 2.2 + 1.44 = 3.64
Etkinlik
HLB değeri
En az
En çok
1.5
3
S/Y emülsiyon yapıcı
3
6
Islatıcı
7
9
Y/S emülsiyon yapıcı
8
13
Temizleyici
13
15
Çözündürücü
15
18
Köpük kırıcı
91
YÜZEY ETKİN MADDELER
KATI LİPİT NANOPARTİKÜLLER
92
YÜZEY ETKİN MADDELER
KATI LİPİT NANOPARTİKÜLLER
1990’ların başında, emülsiyonlara, lipozomlara ve
nanopartiküllere alternatif taşıyıcı sistem olarak,
polimerler ve makromoleküllerden üretilen SLN’ler
(Solid Lipid Nanoparticles) geliştirilmiştir.
Diğer nanopartiküllere benzer olarak, kontrollü salım
sağlayan ve kullanılan etkin maddelerin bozunmasını
önleyen katı bir matrisleri vardır.
SLN’nin matrisi oda sıcaklığında katı halde bulunan
lipitlerden oluşur.
93
YÜZEY ETKİN MADDELER
KATI LİPİT NANOPARTİKÜLLER
SLN’ler, konvensiyonel dozaj şekillerinin üstünlüklerini
biraraya getiren, aynı zamanda da bilinen sakıncalarını
önleyen sistemlerdir
SLN’lerin üstünlükleri:
 Etkin madde hedeflendirmesi ve kontrollü salımın
gerçekleşmesi,
 Arttırılmış ilaç kararlılığı,
 Yüksek oranda etkin madde yüklenmesi,
 Hidrofilik ve lipofilik etkin maddelerin uyum içinde birarada
verilebilmesi,
 Taşıyıcının biyotoksik olmaması,
 Büyük ölçekli üretim ve sterilizasyonunda problem
olmaması,
 Organik çözücü içermemesi
94
YÜZEY ETKİN MADDELER
KATI LİPİT NANOPARTİKÜLLER
SLN’ler, başlangıçta, intravenöz uygulamalar için
geliştirilmiş, daha sonra oral dozaj şekillerinde de
kullanılmaya başlanmıştır. Son yıllarda ise, ilgi SLN’lerin
hem farmasötik hem de kozmetik amaçlı topik
kullanımlarında yoğunlaşmıştır.
Dünya genelinde tescillenmiş ismi SLN® ve topik
uygulamalar için Lipopearls®’dür.
95
YÜZEY ETKİN MADDELER
KATI LİPİT NANOPARTİKÜLLER
Topik uygulamalar için, SLN’de, farmasötik ve kozmetik
amaçlı çok farklı ve çeşitli etkin maddeler
kullanılmıştır. Ayrıca, krem ve jel gibi taşıyıcı
sistemlerle birleştirilerek, fiziksel kararlılık, etkin madde
yüklenmesi ve salım özellikleri gibi, partiküllerin
karakterizasyon ve uyum çalışmaları yapılmış; bu
yapılarla etkileşimleri incelenmiştir.
96
YÜZEY ETKİN MADDELER
KATI LİPİT NANOPARTİKÜLLER
Uzun yıllardır, büyük lipit partiküller oral sistemlerde
pelletler şeklinde kullanılmıştır. Buna örnek olarak,
Boehringer Ingelheim (Almanya) tarafından üretilen
Mucosolvan® adlı ürün verilebir. İlerleyen yıllarda, lipit
mikropartiküller ve püskürterek kurutma yöntemi gibi
geliştirilme teknikleri de tanımlanmıştır.
Lipit partiküller için bir sonraki gelişim aşaması Speiser
tarafından oral uygulamalar için geliştirilmiş olan lipit
nanopartiküllerdir. Eritilmiş lipitler sulu YEM çözeltisi içinde
bir karıştırıcı ile disperse edilir. Benzer bir sistem de, Domb
tarafından, Lipopearls® için tanımlanmıştır.
97
YÜZEY ETKİN MADDELER
KATI LİPİT NANOPARTİKÜLLER
Ancak, düşük enerjili dispersiyon tekniği kullanmanın
sakıncası, ultra ince nanopartikül ürün elde etmek için yüksek
YEM konsantrasyonlarına ihtiyaç duyulmasıdır. Bir diğer
problem de, bitmiş ürünün mikropartikül yapılarından
arındırılmasının zorluğudur. Bu durum, özellikle inravenöz
kullanım için üretilmiş sistemlerde önemlidir.
Bu sorunun çözümü için, yüksek YEM konsantrasyonuna
sahip kendiliğinden emülsiyon oluşan sistemler hazırlanmış;
ama yine nanopartikül ve mikropartiküllerin bir karışımı elde
edilmiştir.
98
YÜZEY ETKİN MADDELER
KATI LİPİT NANOPARTİKÜLLER
HAZIRLAMA YÖNTEMLERİ
SLN’lerin genel bileşenleri, katı lipitler, YEM’ler ve sudur.
Buradaki lipit, trigliseritleri (tristearin), kısmi gliseritleri
(Imwitor®), yağ asitlerini (stearik asit), steroitleri
(kolesterol) ve mumları (setil palmitat) kapsar.
Her çeşit YEM, lipit dispersiyonunda kullanılabilir.
YEM’lerin birarada kullanılması, partiküllerin aglomere
olmalarını engellemede daha etkilidir.
99

similar documents