Método

Report
Controle de Qualidade de Insumos
Patrícia Dias
Novembro 2014
PROFa. PATRÍCIA DE CASTRO MOREIRA DIAS, M. Sc.
Farmacêutica Industrial formada pela Universidade
Federal do Rio de Janeiro.
Mestre em Ciências Farmacêuticas pela Universidade
Federal do Rio de Janeiro.
Docente do Curso de Farmácia na Universidade Estácio
de Sá há 8 anos.
Docente do Curso de Pós-Graduação em Farmácia
Industrial da Universidade Estácio de Sá.
Gerente da Unidade da Qualidade da empresa Nortec
Química S.A. há 1 ano.
PROFa. PATRÍCIA DE CASTRO MOREIRA DIAS, M. Sc.
Experiência de 13 anos na Indústria Farmacêutica, nas
áreas de desenvolvimento galênico, desenvolvimento de
metodologia analítica, controle de qualidade físicoquimico de medicamentos e insumos farmacêuticos,
garantia da qualidade e assunstos regulatórios.
Objetivos da aula





Conceitos gerais, objetivos e funções;
Fluxograma da qualidade em matéria prima;
Boas práticas de controle de qualidade;
Normas e Legislações Vigentes;
Amostragem;
 Amostras
referência;
de
 Caracterização físico-química de matériasprimas;
Objetivos da aula
 Qualificação de fornecedores;
 Validação de métodos analíticos;
 Equipamentos e Procedimentos para análises
físicas, físico-químicas e microbiológicas de
insumos.
 Utilização, demonstração e prática de ensaios: :
ponto de fusão, solubilidade, titulometria,
medição de pH, densidade, índice de refração,
rotação óptica, métodos instrumentais;
CONTROLE DE QUALIDADE
CONTROLE DE QUALIDADE
Conjunto de medidas destinadas a verificar a
qualidade de cada lote de medicamentos e
matérias-primas, para que satisfaçam às normas de
atividade, pureza, eficácia e inocuidade.
Recursos
Humano
Documentação
Controle
de
Qualidade
Materiais de
Consumo
Equipamentos
Matéria-prima - representa os ingredientes ativos,
os excipientes e os materiais de embalagem.
Medicamento
–
produto
farmacêutico,
tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade
profilática, curativa, paliativa ou para fins de
diagnóstico.
Indústria
Farmacêutica
Indústria
Farmoquímica
Matéria-Prima
Produto Final
Insumo
FLUXOGRAMA
CONTROLE DE
QUALIDADE
CQ
CQ
CQ
FÍSICO-QUÍMICO
FÍSICO
MICROBIOLÓGICO
ANÁLISES DE
PRODUTO
ANÁLISES DE
MATÉRIA-PRIMA
ANÁLISE DE
MATERIAIS DE
EMBALAGEM
ANÁLISES
MICROBIOLÓGICAS
Produção
Engenharia e
Utilidades
Almoxarifado
Garantia de
Qualidade
Controle
de
Qualidade
Expedição
Suprimentos
Pesquisa e
Desenvolvimento
Registro de
Produto
GARANTIA DA
QUALIDADE
CONTROLE
DE
QUALIDADE
BPF
LEGISLAÇÕES
LEGISLAÇÕES
RDC 249/05 – BPF de Intermediários e Insumos
Farmacêuticos Ativos.
RDC 01/05 – Guia para a realização de Estudos de
Estabilidade de Medicamentos.
RDC 204/2006 – Boas Práticas de Distribuição e
Fracionamento de Insumos Farmacêuticos.
RDC 57/2009 – Dispõe sobre o registro de insumos
farmacêuticos ativos (IFA) e dá outras providências.
LEGISLAÇÕES
RDC 48/2009 – Dispõe sobre a realização de
alteração, inclusão, suspensão, reativação, e
cancelamento pós-registro de medicamentos e dá
outras providências.
RDC 17/2010
Medicamentos.
–
Dispõe
sobre
as
BPF
de
RDC 29/2010 - Dispõe sobre certificação de Boas
Práticas
de
Fabricação
para
fabricantes
internacionais de insumos farmacêuticos ativos.
LEGISLAÇÕES
RDC 45/2012 - Dispõe sobre a realização de
estudos de estabilidade de insumos farmacêuticos
ativos.
RDC 11/2012 – Dispõe sobre o funcionamento de
laboratórios analíticos que realizam análises em
produtos sujeitos à Vigilância Sanitária e dá outras
providências.
LEGISLAÇÕES
RDC 58/2013 - Estabelece parâmetros para a
notificação, identificação e qualificação de
produtos de degradação em medicamentos com
substâncias ativas sintéticas e semissintéticas,
classificados como novos, genéricos e similares,
e dá outras providências.
AMOSTRAGEM
AMOSTRAGEM
Plano de Amostragem
 Tipo de amostra
 Método de amostragem
 Quantidade de amostra (mínima)
 Número de amostras
 Material da embalagem
 Condições de estocagem
AMOSTRAGEM
 Homogeneidade do lote
 Amostragem Probabilística
 Amostra representativa (fração do lote):
quantidade de amostra estatisticamente
calculada representando o universo amostrado
√n+1
AMOSTRAGEM
Matérias-primas para formulações parenterais,
fracionadas, fornecidas através de intermediários,
fabricante desconhecido, fabricante não auditado
pela indústria
Identificação : 100% dos volumes
Exceção: fornecedor qualificado,
monofabricante, sem intermediários.
AMOSTRAGEM
Procedimentos






Limpeza dos volumes
Quantidade
Condições assépticas
EPIs
Condições especiais (nitrogênio, dessecantes)
Riscos de contaminação
AMOSTRAGEM
Local e Materiais
 Cabine de amostragem
 Área classificada
 Diferença de pressão
 Materiais preparados
AMOSTRAGEM
 Identificação
(rótulos
amostrados):
 Nome da matéria-prima
 Lote
 Número do recipiente (volume)
 Número da amostra
 Assinatura do amostrador
 Data da amostragem
volumes
AMOSTRAS DE RETENÇÃO
Amostra de um lote de matéria-prima
armazenada em recipiente e ambiente
adequados, que reproduzam as especificações
do fabricante e que seja suficiente para a
realização de, no mínimo, análises 2 completas.
AMOSTRAS DE RETENÇÃO
GERENCIAMENTO
 Localização
 Prazo de estocagem
 Controle/Monitoramento
 Procedimento
 Controlados
AMOSTRAS DE RETENÇÃO
GERENCIAMENTO
IFAS
1 ano após a validade
do produto acabado
Excipientes
2 anos após a
validade
AMOSTRAS DE RETENÇÃO
VALIDADE
RETESTE
REANÁLISE
FLUXOGRAMA
Recebimento
Suprimentos
Produção
Almoxarifado
Destruição
Amostragem
(CQ)
Análises
(CQ)
Contraprova
(CQ)
EQUIPAMENTOS E ENSAIOS
EQUIPAMENTOS E ENSAIOS
ENSAIOS
Os ensaios analíticos constituem as técnicas
de análise utilizadas pelo Controle de
Qualidade com o objetivo de determinar a
conformidade das matérias-primas frente às
especificações estabelecidas.
EQUIPAMENTOS E ENSAIOS
Físico-químicos
Características
Identificação
Químicos
Impurezas
Doseamento
Físicos
Propriedades
Microbiológicos
Contaminação
Microbiana
EQUIPAMENTOS E ENSAIOS
Métodos Clássicos
Métodos Instrumentais
Identificação
Espectrofotometria
Métodos físicos
Métodos químicos
Cromatografia
Voltametria
Medidas diretas
EQUIPAMENTOS E ENSAIOS
IDENTIFICAÇÃO
MÉTODOS FÍSICOS
MÉTODOS QUÍMICOS
• SOLUBILIDADE
• FORMAÇÃO DE PRECIPITADOS
• PROPRIEDADES ORGANOLÉPTICAS
• REAÇÕES COLORIMÉTRICAS
EQUIPAMENTOS E ENSAIOS
SOLUBILIDADE
TERMO
Parte de solvente por 1
parte de soluto
Muito solúvel
Menos de 1
Livremente solúvel
1 a 10
Solúvel
10 a 30
Moderadamente solúvel
30 a 100
Levemente solúvel
100 a 1000
Muito pouco solúvel
1000 a 10000
Preaticamente
insolúvel/Insolúvel
Igual ou acima de 10000
EQUIPAMENTOS E ENSAIOS
Métodos Instrumentais
Espectrometria
IR, RAMAN, UV-VIS, Raio
X etc..
Cromatografia
CCD, CLAE, CG,
Medidas diretas
Voltametria
Refratometria, ponto de
fusão, potenciometria,
Polarimetria
EQUIPAMENTOS E ENSAIOS
ENSAIOS DE PUREZA
 Solventes residuais
 Metais/ Metais Pesados
 Impurezas / Produtos de
degradação
 Perfil cromatográfico
EQUIPAMENTOS E ENSAIOS
IMPUREZAS
Decorrente do
processamento
do material
Substância
voláteis e não
voláteis
Umidade
Cinzas
Ensaios limites
Decorrente
degradação
material
Produtos
degradação
Métodos
Indicativos
estabilidade
da
do
de
de
Contaminação
externa
Falhas
do
ambiente
DSC
pH
Condutividade
EQUIPAMENTOS E ENSAIOS
DOSEAMENTO
Métodos
Clássicos
Volumetria
Neutralização
Complexação
Oxirredução
Precipitação
Gravimetria
EQUIPAMENTOS E ENSAIOS
DOSEAMENTO
Métodos Instrumentais
Espectroscópicos
UV – VIS
Infravermelho
Espectrometria de chama
Absorção atômica
Eliminatórios
Potenciometria
Condutimetria
Voltametria
Cromatografia
Análises Físico-Químicas
 Determinação de pH
 Condutividade
 Ponto de fusão
 Determinação de massa
 Rotação ótica
 Densidade
 Índice de refração
 Viscosidade
PERDA POR DESSECAÇÃO
Determinar a quantidade de material volátil de
qualquer tipo, contida na amostra sob
determinadas
condições
de
temperatura/
pressão/tempo
1–2g
TEOR DE ÁGUA
Determinar a quantidade de água contida na amostra na forma
adsorvida.
Métodos: Titulométrico / Azeotrópico / Gravimétrico
2 – 250 mg
de água
RESÍDUO DE IGNIÇÃO
Determinar o teor de impurezas inorgânicas em
uma substância orgânica. Mede a quantidade de
substância residual não volatilizada em uma
amostra quando a mesma é levada à ignição na
presença de ácido sulfúrico.
1–2g
ACIDEZ OU ALCALINIDADE
Determinar se a amostra está suficientemente
alcalina ou ácida, de forma qualitativa pela adição
de solução ácida ou básica.
NaOH
VISCOSIDADE
• Viscosidade
é
a
expressão
da
resistência de líquidos
ao escoamento, ou
seja, ao deslocamento
de parte de suas
moléculas
sobre
moléculas vizinhas.
• A viscosidade dos
líquidos vem do atrito
interno, isto é, das
forças de coesão entre
moléculas
relativamente juntas.
ROTAÇÃO ESPECÍFICA
• Rotação
Específica:
atividade óptica (desviam a
luz plano-polarizada de
modo que a luz transmitida
é
desviada
em
um
determinado ângulo em
relação à incidente.
•
Um dos enantiômeros
desvia
a
luz
planopolarizada para a direita (+)
e é chamado de dextrógiro
(d); o antípoda desvia para
a esquerda (-) e é
conhecido como levógiro
(l).
IMPUREZAS
•
•
•
•
•
•
Precursores de síntese
Subprodutos de síntese
Solventes residuais
Catalisadores
Produtos de decomposição (estabilidade)
Outras impurezas (interação)
METAIS PESADOS
 Método químico por via úmida
 Método subjetivo
 Utilizado há mais de 90 anos
 Arsênio, Chumbo, Cádmio e Mercúrio
 EMEA Guideline on the Specification Limits for
Residues of Metal Catalysts – Platina, Paládio,
Rutênio, Ródio e Rubídio (se presentes)
 Alteração do nome : Impurezas Elementares
 Alteração do método: ICP (Espectrometria Atômica)
SOLVENTES RESIDUAIS
 Foram definidos novos limites e classes de
solventes
 Todos os produtos presentes na farmacopéia
devem ser avaliados
 Métodos harmonizados (USP/Ph. Eur.)
 Skip test
EQUIPAMENTOS
TOC ou COT
 É a determinação do carbono orgânico
total sendo um método sensível e
inespecífico de quantificar os átomos de
carbono ligados por covalência em
moléculas orgânicas presentes em uma
amostra.
 A análise é utilizada para identificar a
contaminação da água por impurezas
orgânicas e auxiliar no controle dos
processos de purificação e distribuição.
EQUIPAMENTOS
Espectrofotômetro UV – VIS
 A Absorbância é linear e diretamente
proporcional ao caminho percorrido pela
energia radiante, ou seja, à expessura da
cubeta utilizada no experimento (1 cm).
EQUIPAMENTOS
CLAE





Emprego na rotina do CQ:
Identificação de compostos
Quantificação de matérias primas e produtos finais
Estabilidade de medicamentos
Validação de Limpeza
EQUIPAMENTOS
CLAE
 A CLAE tem grande vantagem sobre outras
análises instrumentais devido a capacidade de
separação promovida pela relação de polaridade
entre a fase estacionária e fase móvel e o emprego
de detectores, como UV-vis e DAD que aumentam
a especificidade do método.
EQUIPAMENTOS
CLAE
 A cromatografia a líquido de
alta eficiência (CLAE) é uma
técnica
de
separação
fundamentada na distribuição
dos componentes de uma
mistura entre duas fases
imiscíveis, a fase móvel,
líquida, e a fase estacionária
sólida, contida em uma coluna
cilíndrica.
EQUIPAMENTOS
CG
• Cromatografia a gás (CG) é uma
técnica
de
separação
cromatográfica
baseada
na
diferença de distribuição de
espécies de uma mistura entre
duas fases não miscíveis, na qual
a fase móvel é um gás de arraste
que se move através da fase
estacionária contida em uma
coluna.
EQUIPAMENTOS
CG
 CG está baseada no mecanismo de adsorção,
distribuição de massa ou exclusão por
tamanho. É aplicada a substâncias e seus
derivados que se volatilizam sob as
temperaturas empregadas, e é utilizada para
identificação, teste de pureza e determinação
quantitativa.
EQUIPAMENTOS
Espectroscopia de Infravermelho
 Picos ou bandas transferidos por
frequência vibracional da molécula
uma
ESPECTRO RAMAN x ESPECTRO INFRAVERMELHO
ENSAIOS DE FUNCIONALIDADE
ENSAIOS DE FUNCIONALIDADE
Estes ensaios consistem em incluir testes
funcionais para excipientes, devido à
complexidade destes materiais e sua
importância nos processos produtivos do
segmento farmacêutico.
Matérias-primas com funcionalidade específica
ou que interferem na funcionalidade de outras.
ENSAIOS DE FUNCIONALIDADE
 Aumento do custo de análise
 Prevenção de problemas na produção
 Garantia da adequabilidade ao uso
ENSAIOS DE FUNCIONALIDADE




Distribuição de tamanho de partícula
Área de superfície específica
Densidade do pó
Volume de inchamento (Swelling)
ENSAIOS DE FUNCIONALIDADE
Distribuição do tamanho de partícula
Perfil Granulométrico (Vibração, Jato de ar, Laser)
ENSAIOS DE FUNCIONALIDADE
Área de Superfície Específica
Diluentes ( área de superfície  poder diluição)
Método: Adsorção de um gás na superfície do sólido,
normalmente a baixas temperaturas.
ENSAIOS DE FUNCIONALIDADE
Densidade do pó
 Capacidade de compressão (ligante / diluente)
 Densidade
aparente
compressibilidade
/
compactada:
Relação
ENSAIOS DE FUNCIONALIDADE
Volume de Inchamento
Método: Avaliar o volume do pó antes e depois da adição de água
 Capacidade Desintegrante
CRISTALINIDADE
E
POLIMORFISMO
CRISTALINIDADE
Os cristais são caracterizados pela repetição de
átomos ou moléculas em uma estrutura
tridimensional regular (rede cristalina).
Célula unitária do NaCl
CRISTALINIDADE
Sistemas Cristalinos e Hábitos Cristalinos:
Estruturas Internas
Diferentes:
•
•
•
•
•
•
Cúbico
Tetragonal
Ortorrômbico
Monoclínico
Triclínico
Hexagonal
Arranjos Espaciais
Diferentes:
•
•
•
•
•
Tabular
Escamoso
Prismático
Acicular
Laminar
CRISTALINIDADE
Cúbico
Tabular
Placa
Agulha
Lamelar
Prismático
CRISTALINIDADE
CRISTALINIDADE
O hábito cristalino pode ser modificado pelas condições
durante a cristalização:
 Supersaturação excessiva – tende a transformar um
prisma ou cristal isodiamétrico (granular) em formas de
agulha.
 Velocidade de Resfriamento e Agitação – altera o grau
de supersaturação.
Escamas Finas
NAPROXENO
Prismas
O solvente de recristalização em função da absorção
preferencial em certas faces.
Agulhas
RESORCINOL
Prismas
A adição de co-solventes ou outros solutos e íons que
interferem alterando o hábito cristalino.
Cúbico
NaCl
Octaédrico
ESTADO AMORFO
Quando uma substância encontra-se no estado sólido, mas
as moléculas não apresentam um arranjo com um padrão
de repetição ordenado e e extenso.
Não apresentam PF, uma vez que não existe um retículo
cristalino
Molécula de água
Molécula da substância
POLIMORFISMO
O polimorfismo pode ser definido como a
capacidade de cristalização de uma substância,
originada sob determinadas condições, em mais de
uma forma cristalina. Um polimorfo, é portanto, um
material sólido com ao menos dois arranjos
moleculares que resultam em espécies cristalinas
diferentes.
Microscopia eletrônica de varredura das formas I e II dos cristais de indometacina.
POLIMORFISMO
A forma estável verdadeira é aquela que apresenta o
ponto de fusão mais alto.
As demais formas são metaestáveis.
Polimorfos
Enantiotrópico – uma forma se transforam
em outra. Ex: Enxofre
Monotrópico – uma única forma instável.
Ex: Estearato de Glicerila
79
POLIMORFISMO
Ponto de Fusão Elevado
Retículo Cristalino Forte
Difícil Remoção da Molécula
Baixa Velocidade de Dissolução
POLIMORFISMO
Polimorfismo da Molécula
Forma A
Forma B
POLIMORFISMO
PONTO DE FUSÃO
1. Fusão em capilar
2. Microscopia de chapa aquecida
3. Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) ou
Análise Térmica Diferencial (DTA)
Polimorfos comportam-se como
entidades químicas diferentes:
1. Solubilidade
2. Ponto de Fusão
3. Densidade
4. Forma Cristalina
5. Propriedades ópticas e elétricas
6. Pressão de Vapor
POLIMORFISMO
De acordo com os grupos estruturais:
• 63% dos barbituratos
• 67% dos esteróides
• 40% das sulfonamidas
Numera-se os polimorfos em ordem de estabilidade a TA.
A forma I tem o PF mais elevado e a solubilidade mais baixa.
• Quantos polimorfos existem?
• Quão estáveis são as formas metaestáveis?
• Existe uma forma do tipo amorfo?
• As formas metaestáveis podem ser estabilizadas?
• Qual a solubilidade de cada forma?
• Uma forma mais solúvel poderá resistir ao processamento
e ao armazenamento?
POLIMORFISMO
PSEUDOPOLIMORFISMO (SOLVATOS) – Adições moleculares ao
cristal, mudando o hábito cristalino. Hidratos e Solvatos.
POLIMORFISMO VERDADEIRO - Diferença do PF entre os polimorfos.
Solubilidade Cristalina X Ponto de Fusão
Calor Latente de Fusão
Análise Térmica
Pureza Cristalina
Solubilidade Cristalina
Ponto de Fusão
Espectroscopia UV
Cromatografia em camada delgada
CLAE
POLIMORFISMO
MICROSCOPIA:
 cristalografia básica – morfologia dos cristais (estrutura e
hábito), polimorfismo e solvatos.
 análise do tamanho de partículas
Boa homogeneidade de mistura
Dissolução Rápida
POLIMORFISMO
DSC
POLIMORFISMO
Difração de raio-x
QUALIFICAÇÃO
DE
FORNECEDORES
QUALIFICAÇÃO DE FORNECEDORES
Fornecedor ou Fabricante Qualificado
Uma empresa que atendeu todos os parâmetros exigidos pelo
programa de qualificação de fornecedores.
Procedimento de Qualificação de Fornecedores
Representa o primeiro passo a ser atingido por uma empresa
que deseja implementar um programa de qualificação de
fornecedores.
O procedimento deve descrever claramente os requisitos e
etapas
necessários
à
qualificação
de
um
dado
fornecedor/fabricante.
QUALIFICAÇÃO DE FORNECEDORES
Certificação
Aprovação
Fornecedor
Avaliação
PROCESSO CONTÍNUO
QUALIFICAÇÃO DE FORNECEDORES
Avaliação da
especificação
Avaliação prévia
fornecedor
Amostra prévia
Certificação*
Aprovação
Auditoria
Avaliação
continuada
Plano de auditoria
Periodicidade
Indicadores
Critérios para manutenção
QUALIFICAÇÃO DE FORNECEDORES
Deve-se avaliar os seguintes pontos:
•
•
•
•
•
Grau do material: alimentício, reagente, farmacêutico.
Requerimento compendiais: USP, EP, BP, F. Bras.
Distribuição do tamanho de partícula.
DMF (Drug Master File).
Requerimentos regulatórios: certificados, autorização de
funcionamento, Licenciamento, registro.Requerimentos de
embalagem e entrega
Classificação
dos
documentos:
NECESSÁRIO, DESEJÁVEL.
IMPRESCINDÍVEL,
QUALIFICAÇÃO DE FORNECEDORES
Classificação do material:
a) BPF relevantes
b) BPF não relevantes
Materiais BPF relevantes são classificados:
a) Críticos: materiais que entram em contato direto com o
produto: Ativos, excipientes, materiais de embalagem primária.
b) Não Críticos: materiais que não entram em contato direto
com o produto.
QUALIFICAÇÃO DE FORNECEDORES
Busca por potenciais fornecedores
Nesta etapa é realizada a comparação das especificações.
Qualificação de mais de um fornecedor
QUALIFICAÇÃO DE FORNECEDORES
Conhecimento dos sistemas de qualidade e produção
implantados:
Atribuição de questionários ao candidato a fornecedor:
• História da companhia.
• Atendimento aos requisitos regulatórios (autorização,
licenciamento, registro).
• Histórico de inspeções recebidas.
• Especificações.
• Detalhes de fabricação, embalagem, rotulagem.
• MSDS (Ficha de segurança do material)
• Informações de logística (cadeia de distribuição).
QUALIFICAÇÃO DE FORNECEDORES
• BSE/TSE
(encefalopatias
espongiformes
transmissíveis)
• Revisão periódica do produto.
• Gerenciamento
da
qualidade
(recolhimentos,
reclamações, etc).
• Área de produção e equipamentos
• Qualificações de instalações e equipamentos.
• Validações
• Estabilidade
• Fabricação de substâncias altamente ativas e
sensibilizantes (hormônios, penicilinas, etc).
DOCUMENTAÇÃO DO CQ
Matérias-primas





Lista de testes
Dados brutos
Monografias
Métodos gerais
Certificado de análise
DOCUMENTAÇÃO DO CQ
Matérias-primas
 Dados brutos, rastreáveis
 Duplo check – Whitness (revisão)
 Aprovação/Reprovação
análise)
(pessoa
 Notificação de lotes reprovados
não
envolvida
na
AVALIAÇÃO DA DOCUMENTAÇÃO
Ferramentas
 Histórico
 Análise de tendência (comportamento do lote)
 Controle de mudanças
Fornecedor, Material)
(alterações
–
Fabricante,
METODOLOGIAS ANALÍTICAS
Monografias
Especificações
Monografias
CQ/GQ
Métodos
Algumas empresas optam por documentos separados
Selma Ramos, Controle de Qualidade de
Insumos
VALIDAÇÃO
DE
METODOLOGIA ANALÍTICA
VALIDAÇÃO
Ato documentado que atesta que qualquer
procedimento, processo, equipamento, material,
operação ou sistema realmente conduza aos
resultados esperados.
VALIDAÇÃO DE METODOLOGIA
ANALÍTICA
Validação de Métodos
Analíticos
Validação de Métodos
Farmacopeicos
Validação de Métodos
Não-Farmacopeicos
VALIDAÇÃO DE METODOLOGIA
NÃO-FARMACOPEICA
 RE 899/03
•
•
•
•
•
•
•
Especificidade
Linearidade
Precisão
Exatidão
Robustez
Limite de Detecção
Limite Quantificação
VALIDAÇÃO DE METODOLOGIA
NÃO-FARMACOPEICA
EXATIDÃO
Expressa o grau de concordância entre o valor que é
tido como referência e o valor encontrado pelo
método.
De acordo com a RE 899 da ANVISA a exatidão
deve ser demonstrada nas faixas entre 80% e
120%.
VALIDAÇÃO DE METODOLOGIA
NÃO-FARMACOPEICA
PRECISÃO
Avaliação da proximidade dos resultados obtidos em
uma série de medidas de uma amostragem múltipla de
uma mesma amostra.
• Repetibilidade: grau de concordância entre resultados de análise
individuais quando o procedimento é aplicado repetidamente a múltiplas
análises de amostra, em idênticas condições de teste.
• Precisão intermediária: expressa a variação dentro de um laboratório,
como, dias diferentes, analistas diferentes e/ou equipamentos diferentes,
sobre amostras do medicamento;
• Reprodutibilidade: comparação interlaboratorial.
VALIDAÇÃO DE METODOLOGIA
NÃO-FARMACOPEICA
ESPECIFICIDADE
Capacidade do método medir exatamente um
composto em presença de outros componentes
como impurezas, produtos de degradação e
componentes da matriz.
Ex: produtos de degradação – condições de
estresse (luz, calor, umidade, hidrólise
ácida/básica, oxidação...); impurezas.
VALIDAÇÃO DE METODOLOGIA
NÃO-FARMACOPEICA
LIMITE DE QUANTIFICAÇÃO
É o menor número de microrganismo presente numa
amostra que pode ser exatamente contado sob as
condições experimentais, com exatidão e precisão.
LIMITE DE DETECÇÃO
É a menor concentração presente numa amostra
que pode ser detectado sob as condições
experimentais.
VALIDAÇÃO DE METODOLOGIA
NÃO-FARMACOPEICA
ROBUSTEZ
Capacidade de um método não ser afetado por uma
pequena e deliberada modificação em seus parâmetros
•
•
•
•
•
•
marca de solvente;
temperatura;
variação do pH;
variação na composição da fase móvel;
fluxo da fase móvel;
diferentes lotes de fabricantes de coluna.
VALIDAÇÃO DE METODOLOGIA
NÃO-FARMACOPEICA
LINEARIDADE
As respostas analíticas são diretamente proporcionais
às concentrações das substâncias em estudo.
• Padrão de referência;
• Cinco concentrações diferentes;
• Intervalo de 80 a 120% da concentração teórica
do teste;
• Equação da reta e tratamento estatístico dos
resultados;
• Coeficiente de correlação (r) ≥ 0,98.
VALIDAÇÃO DE METODOLOGIA
FARMACOPEICA
ADEQUABILIDADE DE USO
Verificação de métodos farmacopeicos:
 Especificidade
 Linearidade
 Precisão
• Intermediária
• Repetibilidade
Importante: Deve ser
sempre incorporada aos
protocolos,
seja
de
validação ou verificação
de
métodos
a
adequabilidade
do
sistema.
VALIDAÇÃO DE METODOLOGIA
FARMACOPEICA
FITOTERÁPICOS
FITOTERÁPICOS
LEGISLAÇÃO
RDC 14/2010 – Dispõe sobre o Registro de
medicamentos fitoterápicos
CONTROLE DE QUALIDADE
Mesmos requisitos de matérias-primas
sintéticas
FITOTERÁPICOS
Matéria-prima vegetal ou derivado (extrato):
 Identidade botânica (falsificação)
 Organolépticos
 Matéria
estranha
macroscópicos)
 Umidade
(microscópicos
e
FITOTERÁPICOS
Matéria-prima vegetal ou derivado (extrato):
 Coleta (local, métodos de descontaminação)
 Análise de marcadores (quando aplicável)
FITOTERÁPICOS
Matéria-prima derivada de vegetal (extrato):
 Método de extração
 Resíduo de solventes
 Demais testes físico-químicos
 Relação aproximada (droga:derivado)
CONTROLE
MICROBIOLÓGICO
CONTROLE MICROBIOLÓGICO
 Fonte primária de contaminação
 Origem e processo de fabricação devem ser
levados em consideração
 Avaliação de
realização)
risco
(monitoramento
ou
não
CONTROLE MICROBIOLÓGICO
 Contagem (Bactérias, Fungos e Leveduras)
 Microrganismos específicos, quando aplicável
 Irradiação (fitoterápicos)
CONTROLE MICROBIOLÓGICO
Matérias-primas
• Fonte primária de contaminação
• Origem e processo de fabricação devem ser levados em
consideração
• Avaliação de risco (monitoramento ou não realização)
CONTROLE MICROBIOLÓGICO
Matérias-primas
• Contagem (Bactérias, Fungos e Leveduras)
• Microrganismos específicos, quando aplicável
• Irradiação (fitoterápicos)
Desafios Gerais
 Qualificação profissional;
 Qualificação
Fabricantes
de
Novos
Fornecedores
 Requisitos globais, tendências mundiais
 Custo (novas tecnologias, treinamentos)
e
Desafios Atuais
 Polimorfismo
 Degradação Forçada
 Sustentabilidade
Para saber mais
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USP 37
FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 5ª Edição, 2010.
RESOLUÇÃO - RE Nº 899/2003
RESOLUÇÃO – RE Nº 01/2005
RESOLUÇÃO-RDC Nº 29/2010
RESOLUÇÃO-RDC Nº 17/2010
RESOLUÇÃO-RDC Nº 57/2009
RESOLUÇÃO-RDC Nº 48/2009
RESOLUÇÃO-RDC Nº 45/2012
RESOLUÇÃO-RDC Nº 11/2012
RESOLUÇÃO-RDC Nº 249/2005
RESOLUÇÃO-RDC Nº 204/2006
RESOLUÇÃO-RDC Nº 58/2013
Para saber mais
• Guidance for Industry - Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for
Active Pharmaceutical Ingredients, Agosto de 2001
• Guidance for Industry - Pharmaceutical Components at Risk for
Melamine Contamination, Agosto de 2009
• Guidance for Industry - Residual Solvents in Drug Products Marketed in
the United States , Novembro de 2009
• Guia Boas Práticas da OMS para Laboratórios de Controle de
Qualidade de Produtos Farmacêuticos e Documento de Auto-Avaliação
de Boas Práticas de Laboratório (BPL), junho 2011
• GIL, E.S. Controle Físico-Químico de Qualidade de Medicamentos. 3
ed. São Paulo: Pharmabooks, 2010
• http://www.fda.gov
• http://www.oms.ch
• http://www.iso.ch http://www.iso.ch
• http://www.portal.anvisa.gov.br
UNIVERSIDADE ESTÁCIO DE SÁ - CAMPUS JOÃO UCHÔA
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