mediatori dell`infiammazione

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MEDIATORI
DELL’INFIAMMAZIONE
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MEDIATORI DELL’INFIAMMAZIONE
DANNO
RICONOSCIMENTO
SISTEMI POLIMOLECOLARI
CELLULE
SOLUBILI
SEGNALI
(mediatori)
TRASFORMAZIONE DEI SEGNALI
IN EVENTI CELLULARI CLAMOROSI
FUNZIONE
PRODUZIONE DI ALTRI MEDIATORI
CELLULARI
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•Amplificazione
•Mantenimento
•Progressione
MEDIATORI CHIMICI DELL’INFIAMMAZIONE
MEDIATORI
Tutte quelle molecole che determinano l’insorgere e partecipano allo sviluppo dei
fenomeni che si osservano durante l’evento infiammatorio.
I mediatori di derivazione plasmatica (complemento, chinine, ecc..) sono presenti
nel plasma in forma inattiva mentre i mediatori di origine cellulare sono
sequestrati nei granuli intracellulari (istamina) o sono sintetizzati de novo
(prostaglandine, citochine) in risposta ad uno stimolo.
REQUISITI
Assenti nello stato stazionario o presenti in forma inattiva o sequestrati all’interno delle
cellule
Presenti nello stato attivo (attivati o rilasciati dai depositi intracellulari o neosintetizzati)
Hanno vita media breve
In grado di mimare fenomeni infiammatori se iniettati
La loro inibizione determina la scomparsa dei fenomeni infiammatori osservati
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ANGIOFLOGOSI
MEDIATORI
EVENTI
1.
2.
1.
RISPOSTA VASCOLARE:
modificazioni del calibro e del flusso
sanguigno
MEDIATORI VASOATTIVI:
agiscono sul tono delle cellule muscolari
liscie (vasodilatazione)
fuoriuscita di molecole per alterazione
della barriera sangue-interstizio
(essudato)
promuovono la contrazione degli endoteli
(aumento permeabilità)
FASE CELLULARE:
- migrazione cellulare
- attivazione funzioni effettrici
- risposta immunitaria
2.
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MEDIATORI CHE AGISCONO SUI
DIVERSI TIPI CELLULARI COINVOLTI
NELL’INFIAMMAZIONE:
- promuovono l’adesione e la chemiotassi
- modulano le funzioni dei fagociti
- modulano le risposte dei linfociti
AZIONE DEI MEDIATORI
RIDONDANZA
(più mediatori con
la stessa funzione)
PLEIOTROPISMO
(più risposte promosse dallo stesso
mediatore)
ATTIVAZIONE SEQUENZIALE
(mediatori che promuovono la
formazione di altri mediatori con la
stessa funzione)
GARANZIA che un determinato fenomeno
avvenga
AMPLIFICAZIONE della risposta
MANTENIMENTO della risposta
PROGRESSIONE verso le fasi successive
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MEDIATORI DERIVATI DAI SISTEMI POLIMOLECOLARI SOLUBILI DEL
PLASMA, DELL’INTERSTIZIO
1.
SISTEMA DELLA COAGULAZIONE (plasmina, fibrinopeptidi)
2.
SISTEMA DELLE CHININE (bradichinina, callicreina)
3.
SISTEMA FIBRINOLITICO (fibrinopeptidi)
4.
CASCATA DEL COMPLEMENTO (anafilotossine)
Costituiscono sistemi di pronto intervento, disponibili sempre, che si attivano
con una serie di reazioni a cascata.
Sono presenti nel plasma in forma di precursori e devo essere attivati.
Molecole assenti nello stato stazionario e che vengono rapidamente generate
mediante meccanismi enzimatici
Hanno la peculiarità di cross-attivarsi a vicenda
MEDIATORI CHIMICI DI FASE FLUIDA
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MEDIATORI DI DERIVAZIONE CELLULARE
•I mediatori di derivazione cellulare sono sequestrati nei granuli intracellulari
(istamina) o sono sintetizzati de novo (prostaglandine, citochine) in risposta allo
stimolo infiammatorio.
•Le cellule che contengono questi mediatori sono piastrine, neutrofili, macrofagi,
mastociti.
•Rapidamente
attivati
con
meccanismi
diversi
microrganismi o molecole endogene legate a questi.
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da
molecole
presenti
sui
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IL COMPLEMENTO
Il sistema del complemento consta di 20 componenti proteici che si trovano concentrati nel
plasma.
Questo sistema è coinvolto sia nella immunità innata che in quella acquisita nella difesa dai
microorganismi.
Nel processo d’attivazione del complemento vengono generati diversi fattori che causano un
aumento della permeabilità vascolare, chemiotassi e opsonizzazione, rilascio di
citochine ed attivazione della NADPH ossidasi.
Le proteine del complemento sono presenti in forma inattiva e classificate come C1-C9 e
molte di queste vengono attivate in modo da diventare enzimi proteolitici che degradano e
attivano altre proteine del complemento cosi’ da creare una cascata capace di notevole
amplificazione enzimatica.
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• La tappa critica ovvero l’attivazione (degradazione) della terza (C3)
componente puo’ avvenire attraverso tre vie:
-
Classica: che è scatenata dal legame del componente C1 con anticorpi (IgM
o IgG) combinati con l’antigene, portando alla proteolisi di C2 e C4, con
formazione della C3 convertasi (C4bC2b)
-
Via alternativa: stimolata da proteine di superficie dei microbi
(endotossine), amplifica la scissione del C3 in C3b che si fonde con il
fattore plasmatico Bb, formando il complesso C3bBb (C3 convertasi)
-
Via della lectina: in cui la lectina plasmatica che lega il mannosio si lega ai
carboidrati presenti sui microbi e attiva direttamente il C1, che segue poi
l’attivazione della C3 convertasi (C4bC2b) come nella via classica.
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IL COMPLEMENTO
• Qualunque sia la via, il risultato finale è la formazione dell’enzima attivo C3
convertasi che taglia il C3 in due frammenti funzionalmente distinti (C3a e
C3b).
• C3a è rilasciato mentre C3b si lega alla cellula o alla molecola che ha
scatenato l’attivazione del complemento.
• C3b forma anche la C5 convertasi (con altri frammenti precedentemente
generati) che scinde C5 generando C5a e C5b. C5b si lega ai componenti
C6/9 formando il COMPLESSO DI ATTACCO ALLA MEMBRANA
(MAC), il quale lisa le cellule.
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•I frammenti del complemento mediano vari fenomeni
dell’infiammazione.
–Fenomeni vascolari: C3a, C5a e C4a (anafilotossine) stimolano la liberazione di istamina
da parte dei mastociti, aumentando la permeabilità vascolare e causando vasodilatazione.
–C5a nei monociti e neutrofili attiva la via lipossigenasica del metabolismo dell’AA
rilasciando altri fattori dell’infiammazione.
–Adesione leucocitaria, chemiotassi e attivazione: C5a agisce come potente agente
chemiotattico per neutrofili, monociti, eosinofili e basofili.
–Fagocitosi. C3b quando si lega alla parete del batterio agisce come opsonina e favorisce la
fagocitosi da parte dei macrofagi, che presentano i recettori per C3b attivato.
–Enzimi proteolitici presenti nell’essudato infiammatorio possono attivare C3 e C5, che poi
fungono da componenti chemiotattili per i leucociti stessi.
L’attivazione del complemento è strettamente controllata da proteine regolatrici
circolanti associate alle cellule e queste molecole proteggono le cellule dell’ospite da
danni durante le reazioni di difesa da microbi.
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Regolazione dell’attività del complemento
I mammiferi esprimono diverse proteine di regolazione, assenti nei microbi, che
prevengono l’inopportuna attivazione del complemento.
Regolazione della C3 e C5 convertasi. La formazione di C3 convertasi e la generazione di
C3b sono le fasi principali dell’attivazione del complemento. I regolatori di questi fattori
agiscono potenziando la dissociazione (degradazione) del complesso della convertasi
(Decay Accelerating Factor; DAF) o scindendo proteoliticamente il C3b.
Legame delle componenti attive del complemento. La via classica che inizia con il legame
del C1 ad un immunocomplesso, che viene bloccato da una proteina plasmatica chiamata
inibitore-C1 (C1NH), che interferisce con l’attività enzimatica di due delle proteine del
complesso C1.
Inoltre l’attività del complemento è impedita anche da proteine che inibiscono la
formazione del MAC.
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Deficienze del sistema del complemento
Deficienze nelle proteine del complemento possono dar luogo ad un aumento della
suscettibilità ad infezioni batteriche e virali (SEPSI).
I deficit di C2 e C4 sono associati a malattie autoimmunitarie (lupus eritematoso)
probabilmente a causa dell’impossibilità di eliminare immunocomplessi.
Edema angioneurotico ereditario: l’attivazione del C1 da parte degli immunocomplessi
non è controllata e si verifica aumento della degradazione di C2 e C4, formazione di un
frammento del C2 che agisce come la bradichinina. Il C1NH (che è mutato in questa
patologia) influisce anche sul sistema della coagulazione in quanto inibisce anche la
callicreina ed il fattore XII. Questa patologia genetica comporta un aumento di
bradichinina nel plasma con conseguente stato infiammatorio cronico.
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C5a come inibitore della risposta infiammatoria
L’eccessiva produzione di C5a puo’ paradossalmente paralizzare
le funzioni dei neutrofili.
Sembra che un eccesso di C5a a livello intravascolare
down-regola i recettori C5a e diminuisce la responsività dei
neutrofili ad altri mediatori, probabilmente attraverso una
desensibilizzazione eterologa di altri recettori “infiammatori”
accoppiati alle proteine G.
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RISPOSTA INFIAMMATORIA
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SISTEMA DELLA COAGULAZIONE
Il sistema della coagulazione è diviso in due vie convergenti che
culminano con l’attivazione della trombina e nella formazione di
fibrina.
La via estrinseca della coagulazione è composta da una serie di
proteine plasmatiche che possono essere attivate dal FATTORE
DI HAGEMAN (fattore XII), che è prodotto dal fegato e circola
in forma inattiva finchè non incontra il collagene, proteine della
membrana basale o le piastrine attivate.
Attivato, il Fattore XII va incontro a delle modificazioni
conformazionali (diventanto Fattore XIIa), esponendo il sito
attivo di serina e cosi’ acquisendo la capacità di tagliare substrati
proteici e attivare altri mediatori.
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Fattori della coagulazione
•
•
•
•
•
•
I – Fibrinogeno
II – Protrombina
III – Fattore tissutale
IV – Calcio
V – Proaccelerina
VI – unassigned
(prev Factor Va)
• VII – Proconvertina
•
•
•
•
VIII – fattore antiemolitico
IX – Christmas Factor
X – Stuart-Prower Factor
XI – Plasma
Tromboplastina
Antecedente
• XII – Hageman Factor
• XIII – fattore stabilizzante la
fibrina
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La via intrinseca comporta l’attivazione della via delle chinine che attraverso la
formazione di callicreina attiva il Fattore XII.
Il fattore XII attivato (XIIa) porta all’attivazione di trombina ed alla formazione di
fibrina mediante processazione del fibrinogeno (azione coagulante).
L’enzima callicreina attiva un altro processo enzimatico:
-formazione di plasmina che svolge un ruolo litico a livello del coagulo (azione
anticoagulante)
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SISTEMA DELLE CHININE
• Il sistema delle chinine genera peptidi vasoattivi a partire da proteine
plasmatiche, detti CHININOGENI, per azione di proteasi specifiche dette
callicreine.
• L’attivazione del sistema porta alla formazione di Bradichinina.
• La bradichinina aumenta la permeabilità vascolare a causa la contrazione
del muscolo liscio, dilatazione dei vasi e dolore quando iniettato.
• L’azione della bradichinina è molto rapida e viene inattivata dall’enzima
chininasi
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Trombina
La trombina ha un ruolo proinfiammatorio indipendente dalla cascata
della coagulazione, in quanto la trombina si lega a recettori attivati dalla
proteasi (PAR-1), questi recettori a sette domini transmembrana accoppiati
a proteine G (simili ai recettori delle chemochine) sono espressi su monociti
e cellule endoteliali.
L’attivazione dei PAR, mediante taglio della porzione N-terminale
extracellulare, attiva la produzione di molecole d’adesione e chemochine
nelle cellule endoteliali e nei monociti.
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PAR attivati
Le risposte comprendono la mobilitazione della Selectina-P, la
produzione di chemochine e l’espressione di
molecoled’adesione endoteliali per le integrine leucocitarie, la
produzione di prostaglandine, PAF e NO.
L’attivazione di queste risposte implica il movimento dei
leucociti ed altre reazioni infiammatorie.
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SISTEMA DELLA COAGULAZIONE
• La plasmina taglia anche il fattore del complemento C3 producendo
C3a e C3b e scinde la fibrina (che forma dei prodotti coinvolti nella
permeabilità vascolare).
• La plasmina circola sotto forma di precursore (plasminogeno) legata al
suo inibitore tPA (plasminogen tissue activator) che quando si lega alla
fibrina si attiva ed attiva la plasmina.
• UROCHINASI: attivatore del plasminogeno (formazione di plasmina) con
un ruolo molto importante nel dissolvere trombi ed emboli trombotici
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ATTIVAZIONE XII
• Una varietà di sostanze organiche ed inorganiche cariche
negativamente attivano il fattore XII. Fra le sostanze
organiche ci sono collagene, eparina e fra le sostanze
inorganiche il vetro, silicio, cristalli di pirofosfato.
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Sistemi anticoagulanti naturali
Antitrombina III: prodotta dal fegato e dalle cellule endoteliali è in
grado d’inibire la trombina
Proteina C: inibisce i fattori V e VIII limitando la produzione di
trombina
Proteina S: prodotta dalle cellule endoteliali e modula l ’ intero
processo della coagulazione
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Funzione:
lisi del
coagulo,
permeabilità
vascolare
Funzione:
Vasodilatazione
liberazione
d’istamina
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Funzione:
Funzione:
vasodilatazione formazione
attivazione
di fibrina
chemiotassi
vasodilatazione
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ISTAMINA
Il primo mediatore chimico ad entrare in funzione nell’infiammazione acuta è
l’istamina e se l’alterazione è di modesta entità rimane anche l’unico. Infatti
l’istamina è responsabile “soltanto” delle modificazioni vascolari che si attuano nei
primi 15-30 minuti e per cio’ la sua azione è abbastanza fugace anche se la sua
azione è di fondamentale importanza.
L’istamina quindi si degrada velocemente o viene disattivata dalle istaminasi
presenti negli eosinofili
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ISTAMINA
L’istamina modula a diversi livelli la risposta immune antigene-specifica
ed è coinvolta nella regolazione del rilascio di mediatori e neurotrasmettitori.
L’istamina deriva prevalentemente dalla degranulazione di mastociti e basofili,
ma può anche essere sintetizzata de novo da altre cellule ematopoietiche e da
queste immediatamente rilasciata. Essa è depositata all’interno di granuli
citoplasmatici specifici, presenti in mastociti e basofili, complessata con
eparina e condroitin-solfato.
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L’istamina provoca effetti sulla muscolatura liscia, inducendo la contrazione delle vie
aeree, intestino e vasi sanguigni e la vasodilatazione (rilassamento) delle arteriole.
La sua liberazione avviene mediante degranulazione in risposta a diversi stimoli
infiammatori : lesioni fisiche, reazioni immunitarie che comportano il legame di anticorpi
ai mastociti (IgE con
il recettore ad alta affinità FceRI) presenti sui mastociti,
anafilotossine (frammenti del complemento C3a, C5a), proteine di derivazione leucocitaria,
neuropeptidi (Sostanza P), citochine infiammatorie e chemochine (IL-1, IL-8).
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I mastociti elaborano e rilasciano
eparina, istamina e numerosi altri fattori
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EFFETTI FARMACOLOGICI DELL’ISTAMINA
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ISTAMINA
L’istamina è un costituente naturale del corpo ed è un’ammina a basso peso molecolare
sintetizzata a partire dall’aminoacido essenziale L-istidina mediante una reazione
enzimatica esclusiva della istidina decarbossilasi.
L’istidina decarbossilasi è espresso in quasi tutte le cellule del corpo, inclusi i neuroni del
sistema nervoso centrale, mucosa gastrica, mastociti e basofili.
L’azione dell’istamina è svolta grazie al suo legame a quattro tipi di recettori (H1, H2, H3,
H4), recettori a 7 domini transmembrana accoppiati a G-protein (Gs, Gq, Gi/o).
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RECETTORI DELL’ ISTAMINA
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Caratteristiche
H1
H2
H3
H4
Sequenza aa
487
359
445
390
Loc.cromosomica
3p25
5q35
20q13
18q11
Espressione
Largamente
distribuito,
neuroni compresi
Largamente
distribuito
compresa la
mucosa gastrica
Poco distribuito,
presente nei
neuroni
istaminergici
Presente in tessuti
ematopoietici
periferici, midollo
osseo
Proteina G
accoppiata
Pathways attivati
Fosfolipasi A,
NfkB, cAMP,
NOS
Fosfolipasi C,
Protein chinasio
C, c-fos
MAP chinasi,
inbizione cAMP
MAP chinasi,
inbizione cAMP
Azione
dell’istamina
Prurito, dolore,
vasodilatazione,
ipotensione,
tachicardia
Secrezione
gastrica acida,
permeabilità
vascolare
Previene
broncocostrizione
media prurito
Differenziamento
di mieloblasti e
promielociti
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Il recettore H1, in condizioni fisiologiche, è presente sulle cellule bersaglio in una
conformazione attiva ed in una inattiva in equilibrio dinamico tra loro (forme isomeriche).
L’isomerizzazione spontanea del recettore, indipendente dall’agonista, è responsabile
dell ’ attività costitutiva. Nell ’ ambito di tale modello, gli agonisti si legano
preferenzialmente allo stato attivo del recettore, aumentando la stabilità dell’isoforma attiva
e spostando l’equilibrio verso lo stato di attivazione; gli antagonisti, invece, si legano
principalmente allo stato inattivo del recettore, spostando l’equilibrio verso la direzione
opposta.
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l’antagonismo potrebbe essere il principale meccanismo di interazione tra gli
antistaminici H1 ed il rispettivo recettore
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GHIANDOLE ESOCRINE
Ghiandole gastriche: aumento della secrezione di H+, di pepsina e del fattore
intrinseco, mediati da recettori H2 (localizzati sulle cellule parietali)
Ghiandole salivari, pancreatiche, intestinali, lacrimali e bronchiali: aumento
della secrezione, mediata da recettori H1
SISTEMA IMMUNITARIO
Mastociti e granulociti basofili: diminuzione della secrezione di autacoidi
(ormoni ad azione locale) mediata da recettori H2 (meccanismo a feed-back
negativo)
Granulociti neurotrofili: diminuzione della secrezione di enzimi lisosomiali
mediata da recettori H2
Linfociti: diminuzione della produzione di anticorpi e linfochine mediata da
recettori H2
Nabissi 14
https://www.youtube.com/watch?v=svkdg8ntQD0
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INTOLLERANZA
ALLERGIA
AVVERSIONE
NABISSI 2013
REAZIONE AVVERSE AL CIBO
• Le reazioni avverse al cibo (Ipersensibilità al
cibo) includono ogni reazione abnorme risultante
dall’ingestione di cibo.
• Possono essere il risultato di INTOLLERANZA
(IPERSENSIBILITA’ NON ALLERGICA) o di
IPERSENSIBILITA’ALLERGICA.
• AVVERSIONE: mima una reazione avversa al cibo ma
non riproducibile quando il paziente ingerisce il
cibo in modo anonimo (blinded fashion)
NABISSI 2013
ALLERGIA AL CIBO
Reazione immunologica avversa che avviene comunemente
in risposta a proteine del cibo (Food Allergens).
Le reazioni possono essere dovute a meccanismi
non-IgE immuno mediati.
NABISSI 2013
IgE- o
FOOD ANTIGENS
• ANTIGENI ALIMENTARI COMPLETI ED INCOMPLETI
http://www.allergome.org/
NABISSI 2013
ANTIGENI ALIMENTARI COMPLETI
Lo stesso antigene attiva sia la sensibilizzazione
(sensitization) che lo scatenamento della reazione
(elicitation, hyper-sensitivity reaction).
Questo concetto si basa sull’idea che “solo” alcune
proteine sono stabili al calore e resistenti agli
enzimi digestivi, raggiungono l’intestino senza
essere frammentate stabilendo una sensibilizzazione
per-orale (Allergeni di classe I)
beta-lattoglobulina del latte, ovoalbumina dell’albume,
arachidi)
NABISSI 2013
Sites of antigen uptake in the gut.
a, Antigeni “raccolti” dalle cellule dentritiche (DC)
b) Antigeni presi dalle cellule M e trasportati alle DC e poi attivano I linfociti B
c) Gli antigeni solubili attraversano l’epitelio attraverso vie intracellulari o
paracellulari e poi attivano I linfociti T e macrofagi.
Meccanismi della tolleranza orale.
a)Immuno risposta richiede il legame
del
recettore
T-cell
con
il
complesso antigene. MHC, in presenza
di
costimoli
appropriati
(CD80,
CD86) e citochine.
b)Con alte dosi di antigene orale
l’attivazione del
T-recettore
puo’
avvenire in assenza di costimolo.
c)Basse dosi di antigene attivano le
cellule T-regolatorie che sopprimono
la risposta immunitaria
NABISSI 2013
ANTIGENI ALIMENTARI INCOMPLETI
• Cross-reattività di due antigeni, il sensibilizzante
ed l’elicidante.
• Antigeni presenti nel cibo inducono solo il sintomo
della elicidazione e non hanno caratteristiche come
resistenza
al
calore
o
agli
enzimi
digestivi
(Allergeni alimentari di classe II)
• Un allergene alimentare incompleto ha la capacità di
indurre la risposta sintomatica, in base alla sua
cross-reattività al sensibilizzante.
NABISSI 2013
ACARI
Bet: (Betulla)
Artemisia
NABISSI 2013
Fel: Felix
Classe I e II Allergeni alimentari
• Dipendentemente
dalla
via
di
sensibilizzazione l’allergia è il risultato
di:
- Classe I alllergeni: la sensibilizzazione
avviene nel tratto gastro-intestinale
• - Classe II allergeni: la sensibilizzazione
sviluppa una cross-reattività ad allergeni
inalanti.
NABISSI 2013
NABISSI 2013
NABISSI 2013
INTOLLERANZA AL CIBO
• L ’ intolleranza al cibo è una risposta avversa
causata
da
alcune
caratteristiche
fisiologiche
uniche dell’ospite.
• Sono reazioni negative al cibo, bevande e additivi
alimentari ritardate.
• Possono indurre sintomi in uno o piu ’ organi e
sistemi, ma non sono direttamente correlate al
sistema immunitario.
• Possono risultare dall ’ assenza di specifiche
sostanze chimiche o enzimi necessari alla digestione
di una sostanza specifica o da reazioni a composti
presenti nel cibo.
• La distinzione tra intolleranza ed allergia è spesso
confusa.
NABISSI 2013
Spesso è difficile individuare l’alimento a cui si è
intolleranti in quanto se il sistema immunitario è
coinvolto, la risposta puo’ essere IgG-mediata ed
avviene lentamente.
Le
persone
con
intolleranza
al
cibo
hanno
diverse di sensibilità, quindi quelle piu ’
rispondono a quantità molto piu’ basse.
NABISSI 2013
soglie
sensibili
•Lattosio (latte, latticini): incapacità di metabolizzare il
lattosio, per mancanza o bassa disponibilità dell’enzima
Lattasi
•Acido glutamico (soia, pomodori, additivo alimentare): alti
livelli causano danno cerebrale (neurotossicità) nelle aree
non protette dalla BBB.
•Acido salicilico (presente nelle piante, aspirina, profumi):
effetti sistemici
•Solfiti (vino, crostacei): emicrania, irritazione cutanea
•Tatrazina (colorante giallo nei cibi, cosmetici, ecc):
ansia, emicrania, depressione, prurito
Celialchia: intolleranza al glutine
NABISSI 2013
Bersagli clinici nell’intolleranza
SKIN:
rash
Orticaria
Angioedema
Dermatiti
Eczema
GIT:
ulcere buccali
Crampi addominali
Nausea
Gas
Diarrea intermittente
Costipazione
Sindrome intestino irritabile
RT:
Congestione nasale
Sinusite
Irritazioni faringee
Le reazioni di intolleranza non
Asma
Tosse
includono risposte
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psicologiche.
DIAGNOSI intolleranza ALIMENTARE
• Diagnosi IgE- or non-IgE-mediata
• La latenza fra ingestione e sintomo/i
• Tipo di sintomo/i
• Il cibo sospetto.
• La durata del/dei sintomo/i
• La ricorrenza del/ sintomo/i dopo l’ingestione
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CELIACHIA
Sprue celiaca o enteropatite da glutine.
Patologia Immuno-mediata indotta dall’ingestione di alimenti contenente
glutine (grano, orzo, segale) , in individui geneticamente predisposti.
Il glutine viene digerito da enzimi luminari e dell’orletto a spazzola e si
forma a-gliadina che è resistente alla degradazione da parte delle proteasi
gastriche, pancreatiche e dell’intestino tenue.
Alcuni di questi peptidi gliadinici inducono le cellule epiteliali a produrre IL15 che attiva e stimola la proliferazione dei linfociti CD8+ che vengono
indotti ad esprimere NKG2D (marcatore di cellule killer).
NKG2D è il recettore per la proteina MIC-A presente sulla superficie degli
enterociti, e quindi il CD8+NKG2D+ induce morte degli enterociti.
Il danno che si crea permette a altri peptidi gliadinici di penetrare le mucose,
ed essere deaminati dalle transglutaminasi tissutali
I peptidi deaminati interagiscono con le APC esprimenti HLA-DQ2 e DQ8,
che li presentano ai CD4+, che cominciano a liberare citochine
contribuendo a creare infiammazione e danno della mucosa.
DIAGNOSI
SKIN-PRICK TEST (STP)
BASOPHIL HISTAMINERELEASE TEST
Sangue o basofili isolati dal
sangue del paziente sono
incubati con l’antigene da
testare
NABISSI 2013
Patch testing
48 hours
Vega (electro-diagnostic) testing
The patient holds one (negative) electrode in one hand,
and the positive electrode is applied to acupuncture
points over fingers or toes. An alteration in current is
interpreted as meaning the person is "sensitive" to that
substance.
Bryan's test and the Alcat test: size and shape of white cells
is assessed after incubation with food extracts
Iridology
Kinesiology: exogenous toxins or allergens will be reflected in a reduction in
muscle strength
Metaboliti dell’acido arachidonico
Quando le cellule sono attivate da stimoli di varia natura, i lipidi presenti sulla membrana
plasmatica sono rimodellati per generare mediatori lipidici che fungono da segnali
intracellulari o extracellulari influenzando diversi processi biologici , fra cui
l’infiammazione.
Questi lipidi formati, definiti AUTACOIDI, sono ormoni che svolgono la loro funzione a
livello locale (autocrina o paracrina).
Nabissi 14
Metaboliti dell’acido arachidonico
L’acido arachidonico (AA) è un grasso polinsaturo a 20 atomi di carbonio che
deriva da fonti alimentari o dalla conversione dell’acido linoleico.
L’acido arachidonico non si trova libero nelle cellule, ma è normalmente
esterificato nei fosfolipidi di membrana.
Viene rilasciato da questi ultimi, attraverso l’azione di fosfolipasi cellulari, le
quali possono essere attivate da stimoli chimici, fisici, meccanici o altri
mediatori (C5a).
Metaboliti dell’acido arachidonico
•
•
I mediatori dell’acido arachidonico vengono denominati EICOSANOIDI, si legano a
recettori accoppiati alle proteine G e mediano ogni fase della risposta infiammatoria.
Sono sintetizzati da due importanti classi di enzimi:
– 1) ciclossigenasi: da cui si ottengono prostaglandine e trombossani
– 2) lipossigenasi da cui si ottengono leucotrieni e lipossine
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Ciclossigenasi
La via ciclossigenasica è mediata da due diversi enzimi (COX-1 e COX-2).
La COX-1 è espressa costitutivamente, la COX-2 è inducibile.
Entrambe le vie portano alla produzione di PROSTAGLANDINE (PG).
Le prostaglandine sono codificate con il suffisso PG, una lettera (PGD, PGE,..)
e da un numero che indica il numero di doppi legame del composto (PGE2).
Le prostaglandine sono coinvolte anche nel meccanismo del dolore e della febbre
durante il processo d’infezione.
La prostaglandina PGE2 è iperalgesica in quanto rende la cute ipersensibile agli
stimoli dolorosi.
La prostaglandina PGI2 è il principale metabolita della via ciclossigenasica nei
mastociti, causando vasodilatazione ed aumento della permeabilità delle venule
potenziando cosi’ la formazione dell’edema.
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TERAPIA ANTINFIAMMATORIA
Inibitori della ciclossigenasi: comprendono l’aspirina e farmaci antinfiammatori
non steroidei (FANS). Agiscono inibendo la sintesi di prostaglandine, l’aspirina
acetilando ed inibendo la ciclossigenasi.
I farmaci antinfiammatori di nuova generazione inibiscono l’azione della COX-2
e quindi agiscono solo quando l’infiammazione è in corso senza interferire con il
metabolismo dell’AA.
COX I
C O X II
E s pr e ssio n e
C o stitu tiv a
In du c ibile
F u n z ion i
 C o n tr ollo de lle
fu n z ion i c e llu lar i
 P ia str in e
 S to m a c o
 R ene
 E n d ote lio






In ibiz ion e
A s pir in a , F A N S
A s pir in a , F A N S
g lu c oc or tic oidi
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P r oc e ssi in fia m m a t or i
M a c r ofa g i
L e u c oc iti
F ibr o bla sti
E n d ote lio
A p o pt osi in c e llu le
tu m or a li
TERAPIA ANTINFIAMMATORIA
Inibitori ad ampio spettro: Comprendono i glucocorticoidi che sono potenti antinfiammatori
che inibiscono la trascrizione della COX-2, fosfolipasi A2, citochine (IL-1, TNF) e NOS.
I glucocorticoidi inoltre stimolano la trascrizione di geni che codificano per proteine
antinfiammatorie, come la LIPOCORTINA 1 che inibisce il rilascio di AA dai fosfolipidi di
membrana.
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VIA LIPOSSIGENASICA
I metaboliti iniziali sono prodotti da tre diversi lipossigenasi:
1) La 5-lipossigenasi, presente nei neutrofili che porta alla produzione di 5-HETE, che è
un’agente chemiotattico per i neutrofili e viene convertito in una famiglia di composti detti
LEUCOTRIENI.
La loro funzione è quella di facilitare l’adesione e l’aggregazione dei leucociti, la generazione
di radiacali liberi dell’O2, il rilascio di enzimi lisosomiali vasocostrizione e broncospasmo.
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Legandosi a specifici recettori i LT
promuovono l’accumolo e le funzioni di tutte
le classi di leucociti.
Queste risposte sono importanti in diversi
tipi di patologie (asma,
cardiovascolari, tumori, ecc..).
Il LT influenzano stimolano la crescita delle
CD34+ pluripotent hematopoietic stem-cell
progenitors e la loro migrazione nel plasma.
LT incrementano l’espressione delle
molecole d’adesione e promuovono la
motilità cellulare.
Mediante LTB-receptor 1 (BLT1), LTB4
recluta i mastociti, neutrofili, e cellule T
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Le lipossine derivano da meccanismi di sintesi transcellulare, cioe’ la loro
produzione coinvolge due tipi celluari.
I neutrofili producono intermedi della sintesi di lipossine che vengono poi
convertite in lipossine dalle piastrine.
Le lipossine, inibiscono il reclutamento dei leucociti e delle componenti
cellulari dell’infiammazione, inibendo la chemiotassi dei leucociti e
l’adesione. Questo suggerisce che le lipossine siano dei regolatori negativi
dell’azione dei leucotrieni e quindi coinvolti nel processo di risoluzione
dell’infiammazione.
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OSSIDO NITRICO
L’ossido nitrico (NO) è un mediatore pleiotropico dell’infiammazione e fu
inizialmente scoperto come un fattore rilasciato dalle cellule endoteliali che
causa vasodilatazione, rilassando la muscolatura liscia dei vasi e vene.
NO è un gas solubile prodotto dall’enzima nitrico sintetasi (NOS) a partire da Larginina. Vi sono tre tipi di NOS: endoteliale (eNOS), neuronale (nNOS) e
inducibile (iNOS). I primi due sono espressi costitutivamente a bassi livelli e
possono essere attivati rapidamente da un aumento degli ioni Ca2+ intracellulari,
provocando una rapida produzione di NO, iNOS viene invece indotto quando i
macrofagi e altre cellule sono attivate da citochine (TNF).
NO agisce a livello paracrino sulle cellule bersaglio attraverso l’induzione di
GMP (guanosin-monofosfato) ciclico che a sua volta da inizio a una serie di
eventi intracellulari che generano rilassamento muscolare a livello dei vasi.
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OSSIDO NITRICO
• Inoltre NO riduce l’aggregazione e l’adesione inibendo alcune caratteristiche
dell’infiammazione indotta dai mastociti e funge da regolatore endogeno del
reclutamento dei leucociti.
• Quindi NO rappresenta un meccanismo endogeno compensatorio che riduce la
risposta infiammatoria.
• Inoltre NO ed i suoi derivati sono microbicidi, quindi NO è anche un mediatore
nella risposta dell’ospite alle infezioni.
• Infatti:
– Le specie reattive che derivano da NO hanno attività antimicrobiche
– Interazioni fra NO e specie reattive dell’O2 producono metaboliti
antimicrobici
– La produzione di NO aumenta durante la risposta dell’ospite alle infezioni
– L’inattivazione del gene per la nitrico sintetasi facilita la replicazione
microbica
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Nitric Oxide (NO)
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CITOCHINE INFIAMMATORIE
Con il termine citochine s’intendono mediatori polipeptidici non antigene-specifici, che
funzionano come segnali di comunicazione intercellulari (cellule del sistema immunitario vs.
organi e tessuti).
Le citochine sono prodotte da diversi tipi di cellule e svolgono la loro azione a breve
distanza, con azioni in parte simile fra citochine diverse (es. IL-1 e TNF), con effetto
pleiotropico.
Le citochine possono essere suddivise in base al loro ruolo funzionale in:
emopoietiche
dell’immunità specifica
infiammatorie primarie
anti-infiammatorie ed immunosoppressive
infiammatorie secondarie (le chemochine)
LE CITOCHINE INFIAMMATORIE PRIMARIE SONO : IL-1, TNF e IL-6
IL-1 e TNF attivano l’intera cascata dei mediatori dell’infiammazione, mentre IL-6 si
definisce anche secondaria perché agisce soprattutto nello stimolare la produzione di
proteine di fase acuta, responsabili dell’amplificazione dei meccanismi dell’immunità
innata.
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Proprietà generali delle citochine
Le citochine, non sono generalmente immagazzinate come molecole preformate all’interno
delle cellule, ma la loro sintesi è attivata dalla trascrizione dei loro geni. Le citochine
svolgono un’azione biologica sia autocrina che paracrina, legandosi, con alta affinità, a
specifici recettori di membrana.
L ’ espressione dei recettori per le
citochine è regolata da segnali
esterni,
risposta
inducendo
delle
esprimono,
alle
un
cellule
maggiore
che
citochine.
li
Ad
esempio la stimolazione dei linfociti
B e T agli antigeni induce un
aumento
dell ’ espressione
recettori per le citochine.
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dei
CITOCHINE INFIAMMATORIE
Le due citochine principalmente studiate nel processo infiammatorio sono il TNF (tumor
necrosis factor) e IL-1 (interleuchina-1), che sono prodotte nei macrofagi attivati.
La secrezione di TNF e IL-1 puo’ essere stimolata da lesioni, endotossine e vari stimoli
infiammatori.
La loro azione nell’infiammazione riguarda gli effetti sull’endotelio (inducendo la
produzione di molecole d’adesione), sui leucociti e fibroblasti (stimolando la sintesi di
mediatori dell’infiammazione (PG e NO), chemochine) e l’induzione della reazione
sistemica di fase acuta.
La risposta sistemica di IL-1 e TNF agisce attraverso l’induzione di IL-6, che induce la
sintesi di proteine di fase acuta, amplificando a livello sistemico l’immunità innata e la
rigenerazione (o riparazione) tissutale.
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Classificazione delle citochine in base al ruolo funzionale
Mediatori che regolano l’immunità innata: sono prodotti principalmente dai
fagociti mononucleati in risposta ad agenti infettivi come prodotti virali,
molecole batteriche, RNA a doppio filamento o dai macrofagi attivati dai
linfociti T antigene-stimolati. Molte di queste citochine agiscono sulle cellule
endoteliali e sui leucociti inducendo le prime risposte infiammatorie.
Mediatori e regolatori dell ’ immunità adattativa: sono citochine prodotte
principalmente dai linfociti T in risposta a specifici antigeni e regolano la
crescita e differenziamento di varie popolazioni linfocitarie o reclutano e
attivano altre cellule effettrici specializzate come neutrofili e eosinofili che
possono eliminare gli antigeni.
Stimolatori dell’ematopoiesi: stimolano la crescita ed il differenziamento di
leucociti immaturi e sono prodotte dalle cellule stromali del midollo osseo.
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La regolazione negativa dell’azione delle
citochine è svolta da citochine antiinfiammatorie, come IL-10 e TGF-b, prodotti
dai monociti-macrofagi .
Un’altra regolazione negativa è indotta dalla
produzione di ACTH da parte
dell’ipofisi, indotta da fattori ipotalamici
stimolati da IL-1 e TGF (feedback
negativo). ACTH stimola il rilascio di
glucocorticoidi da parte del surrene, i
quali inibiscono la produzione di IL-1 .
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IL-1 and TNF
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IL-1(a /b/a)
IL-1 a –IL-1b sono molecole, codificate da geni distinti, con il 20% di omologia di sequenza
aminoacidica ma con attività funzionale simile. La produzione di IL-1 è indottta da stimoli
proinfiammatori , in particolare dai ligandi dei Toll e da se stessa o da TNF. La famiglia IL-1
comprende anche la IL-1a, che è prodotta dalle stesse cellule che producono IL-1 ma ha un
ruolo inibitorio. IL-1a si lega allo stesso recettore di IL-1 ma non attiva la trasduzione del
segnale.
Un altro meccanismio inibitorio è dato dalla presenza di un falso recettore (decoy receptor)
che ha affinità di legame per IL-1 ma non trasduce per segnali intracellulari.
• Interleuchina 1
• La fonte cellulare principale di IL-1 sono i fagociti mononucleati che la
rilasciano dopo stimolazione da parte di LPS (LIPOPOLISSACARIDI DELLA
PARETE BATTERICA) o di altre citochine (come il TNF). Inoltre IL-1 è prodotta
da altre cellule come neutrofili, cellule epiteliali (cheratinociti) e cellule
endoteliali.
IL-1 viene secreta come molecola di 33kD (IL-1a) e può agire come forma intera o
come sottoprodotto di 18 kD, agendo tutte e due le forme sullo stesso recettore.
IL-1b, la seconda forma di IL-1 diventa attiva dopo taglio da parte dell’enzima IL1b-converting enzyme (ICE).
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TNF
Il TNF è il principale mediatore della risposta infiammatoria ai batteri gram-
negativi ed ad altri microbi, soprattutto rilasciato in risposta a endotossine
batteriche (LPS) ed è responsabile delle complicazioni a livello sistemico
causate da diversi tipi d’infezioni.
Il TNF (denominato TNFa) è principalmente prodotto dai fagociti mononucleati
attivati, anche se viene secreto anche da cellule NK, linfociti T Antigene-stimolati
e mastociti.
Il TNF viene prodotto come proteina di membrana non glicosilata con un
dominio amino terminale intracellulare e un largo dominio carbossi-terminale
extracellulare.
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La forma di membrana viene poi tagliata da una
metalloproteasi di membrana e rilasciato come
polipeptide di 17kD che formano poi un omotrimero
di 51kD che costituisce la forma attiva del TNF. Il
TNF secreto assume una forma a piramide la cui
base ha affinità per il recettore, in maniera tale che
ogni molecola di TNF attivo possa legare tre
recettori contemporaneamente.
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• Funzioni biologiche
• La funzione principale del TNF è quella di stimolare il reclutamento di
neutrofili e monociti nel sito infiammatorio, ma il TNF media anche diversi
effetti sia sui leucociti che sulle cellule endoteliali.
• A livello delle cellule endoteliali il TNF stimola l’espressione delle molecole
d’adesione, come le selectine E e le immunoglobuline, inoltre stimola il
rilascio di chemochine sia nelle endoteliali che nei macrofagi.
• Induce la secrezione di IL-1 nei fagociti mononucleati, la quale agisce poi in
modo simile al TNF.
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I recettori per il TNF sono di due tipi, TNFRI o p55 (55kD) il TNFRII o p75 (75kD), presenti in
quasi tutte le cellule. Il TNFRII attivato recluta, a livello citoplasmatico una proteina
adattatrice denominata TRAF, con conseguente attivazione del pathway NF-kB e della
proteina d’attivazione 1 (AP-1), mentre l’attivazione del TNFRI porta al reclutamento di
proteine adattatrici che attivano il pathway estrinseco
Nabissi 14
Anche il TNFRI che attivato, induce apoptosi, puo’ anche indurre una risposta
anti-infiammatoria ed antiapoptotica quando TRADD lega TRAF2 e
conseguentemente attiva il pathway NF-kB, mediante attivazione della IkB
chinasi da parte di TRAF2. TRAF2 (come altri TRAF) attiva anche la cascata
delle MAP chinasi, che comporta l’attivazione di JNK, fosforilazione di c-jun e
formazione del fattore trascrizionale AP-1 composto da c-jun e c-fos. Questa
attivazione comporta la trascrizione di geni coinvolti nell’infiammazione
(molecole d’adesione endoteliale, citochine, chemochine) ed la trascrizione
(da parte di Nf-kB) di geni coinvolti nel processo antiapoptotico (IAPs).
FENOTIPO PROLIFERATIVO E
RESISTENTE ALL’APOPTOSI
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• RILASCIO ECCESSIVO DI TNF
• induzione del meccanismo della febbre a livello ipotalamico, mediante
stimolazione della produzione di prostaglandine
• agisce a livello degli epatociti, stimolando la sintesi ed il rilascio di proteine
sieriche (proteina amiloide A e fibrinogeno), inducendo la risposta
infiammatoria di fase acuta.
• Produzione prolungata di TNF induce cachessia, mediante soppressione della
sensazione d’appetito e riduzione della sintesi di lipasi (enzimi responsabili del
rilascio di lipoproteine, necessarie al metabolismo tissutale).
• TNF causa trombosi intravascolari, riducendo le proprietà anticoagulanti
dell’endotelio mediante lo stimolo di fattori coagulanti ed inibizione di fattori
anticoagulanti.
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IL-6
IL-6 interagisce con un recettore costituito da due catene, la catena gp130 che è
comune ad altre citochine ed una catena IL-6R che è specifica per IL-6.
IL-6R è in grado di creare un complesso attivo (in forma solubile o legato alla
membrana), dopo legame a IL-6, con il gp130, permettendo anche alle cellule che
non possiedono Il-6R di rispondere a IL-6.
Questo sistema permette , ad esempio, alle cellule endoteliali che non esprimono IL6R di rispondere a IL-6, che stimola la produzione di molecole d’adesione e
chemochine.
Il complesso IL-6R/IL-6/gp130 attiva una cascata intracellulare che attiva una
tirosin-chinasi (JAK) che fosfoforila il recettore. In forma fosforilata, IL-6R/IL6/gp130 attira dei fattori trascrizionali (STAT) che vengono a loro volta fosforilati
e sotto forma di eterodimeri migrano nel nucleo.
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Interferone di tipo I (IFN)
Media la risposta immunitaria innata contro infezioni virali ed in particolare
viene sintetizzato in presenza di RNA a doppio filamento, ed è composto da
due proteine IFN-a INF-b prodotti da due geni distinti. Legano lo stesso tipo
di recettore, attivando una serie di risposte (attraverso il pathway
JAK/STAT) che inducono:
blocco della replicazione virale, mediante stimolazione della sintesi di enzimi
(oligoadenilato sintetasi) che disturbano la replicazione virale incrementano
l’espressione di molecole MHC (complesso maggiore d’istocompatibilità) di
tipo I, che riconoscono antigeni virali e li presentano ai linfociti CD8+ che
uccidono le cellule infettate
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Interferone-g (IFN-g)
E’ prodotto dalle cellule NK, dai linfociti CD4+Th1 e dai CD8+ e svolge la sua
attività biologica legandosi a recettori che inducono l’attivazione di STAT1, il
quale induce la trascrizione di geni delle molecole MHC e di enzimi responsabili
della produzione di sostanze ad azione antimicrobica.
INF-g attiva i macrofagi
Promuove il differenziamento dei linfociti Th1 e inibisce la proliferazione delle
cellule Th2
Stimola la produzione di IgG da parte delle plasmacellule
Attiva i neutrofili
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Interleuchina 12 (IL-12)
E’ uno dei primi mediatori della risposta precoce dell’immunità innata ed induce
la risposta immunitaria cellula-mediata. La sua azione principale sulle cellule del
sistema immunitario riguarda l’induzione della produzione di INF-g da parte
delle cellule T.
IL-12 è presente in due forme di 35 e 40 kD (forma attiva) ed agisce attraverso un
recettore di membrana composto da catene b1 e b2, in cui la subunità b2 è
responsabile della trasmissione del segnale mediante il pathway JAK/STAT.
L’azione biologica della IL-12 consiste in:
stimolare la produzione di INF-g nei linfociti e nelle NK
stimolare la differenziazione dei linfociti T-helper CD4+ in Th1 (produttori di
INF-g) induce l’attivazione dei linfociti T CD8+ citolitici
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CITOCHINE ANTI-INFIAMMATORIE
• Interleuchina 10 (IL-10)
• Inibisce l’azione dei macrofagi attivati, controllando cosi’ la risposta
infiammatoria cellula-mediata
• Inibisce la produzione di IL-12
• Inibisce l’espressione delle molecole MHC di tipo II, inibendo cosi’
l’attivazione dei linfociti T e inducendo la terminazione della risposta cellulamediata
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• TGF-b
• Inibisce la proliferazione e l’attivazione dei
linfociti e di altri leucociti ed è prodotto, dalle
cellule T-antigene stimolate e dai fagociti, come
precursore ed attivato da taglio proteolitico.
• Inoltre TGF-b stimola la produzione di IgA
(necessarie per l’immunità delle mucose),
stimola la sintesi di proteine della matrice
extracellulare (collagene), di metalloproteasi e
d’integrine
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RISPOSTA POLARIZZANTE
Quando l’agente lesivo comporta una risposta immunitaria specifica si ha la presenza di
linfociti che producono citochine con conseguente attivazione dei macrofagi.
L ’ interazione dei macrofagi con linfociti T Helper di tipo 1 o 2 comporta una
polarizzazione della risposta.
RISPOSTA POLARIZZANTE DI TIPO 1:
Presenza di linfociti Th1 che secernono INFg che agisce su diversi tipi di popolazioni
cellulari stimolando il reclutamento, a livello citoplasmatico, di due protein chinasi JAK1 e
JAK2 che fosforilano il fattore trascrizionale STAT1.
STAT1 attiva la trascrizione di molti geni coinvolti nella :
-attivazione macrofagica (induzione di recettori di membrana di tipo opsoninico)
- induzione del gene della NADPH ossidasi, responsabile della produzione di ROI
-Induzione del gene della Nitrico sintasi (iNOS)
-Induzione del gene di IL-1, IL-6 e TNF
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RISPOSTA POLARIZZANTE DI TIPO 2
In particolare nelle risposte infiammatorie di tipo allergico, la presenza di linfociti di tipo
Th2 è dominante, con conseguente secrezione di IL-4,
IL-13, IL-5. Queste citochine attivano le protein chinasi JAK1 e JAK3 che fosforilano il
fattore trascrizionale STAT6.
STAT6 oltre ad attivare geni coinvolti con le proprietà delle IL-4 e IL-13 inducono i Th2 ,
inibiscono IFN-g, determinano la produzione di IgE, la sintesi del decoy receptor per IL-1 e
l’induzione di recettori per il mannosio e scavenger (recettori non opsoninici)
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