KGMP/CGMP 비교

Report
1
GMP 규정 비교
A제조용수/B환경관리/C시설관리
㈜ 에이플러스 코리아
2
A
• 제조용수
page 3 제조용수(PW & WFI) 제조 방법 비교
page 4 Purified Water 주요 규격 비교
page 5 Purified Water in Bulk 주요 규격 비교
page 6 Water for Injections in Bulk 주요 규격 비교
3
제조용수(PW & WFI) 제조방법 비교
규격
EP
USP
KP
Purified Water
Distillation
Ion Exchange
Reverse Osmosis
Ani other suitable
method
Obtained by a
Suitable process
초여과 (역삼투, 한외여과),
이온교환, 증류 또는
이들의 조합
Source Water
Potable Water(EP)
EPA
Drinking Water
상수
Water for Injection
Distillation
Distillation or a
Purification process
That is equivalent or
Superior to distillation
증류 또는 『정제수』를
초여과(역삼투막,한외여과막
또는 이들 막을 조합한
제조 시스템
Source Water
Purified Water
Potable Water(EP)
EPA
Drinking Water
상수 또는 정제수
정제수 제법 : USP, EP는 증류, RO, De-ionization, 여과 및 동일한 방법 인정
주사용수 제법 : USP, EP 상이함, 수출 시 제법을 고려해야 함.
Highly Purified Water(EMEA) : Double pass reverse osmosis, Ultrafiltration & De-ionization의 조합
4
Purified Water 주요 규격 비교
규격
EU
USP
KP
TDS(Total Dissolved solid)
(mg/L)(불용성 이물)
500
500
500
Hardness(mg/L) 경도
400
-
300
Total Organic Carbon
(mg/L) (총 유기탄소체, ppb)
0.5
0.5
-
Bacteria(CFU/mL)
호기성 세균
-
500
100
Coliforms(CFU/mL)
(대장균 및 대장균군)
absent
absent
Absent/50mL
USP는 EPA Drinking Water 및 EP, JP, 및 WHO의 음용수 규격에 적합한 물이면 Drinking Water로 인정함.
5
Purified Water in Bulk 주요 규격 비교
규격
EP
USP
KP
4.3㎲/cm at 25℃
1.1㎲/cm at 25℃
-
0.5
0.5
-
100cfu(Action level)
100cfu
-
엔도톡신(EU/mL)
0.25
-
-
Nitrates(ppm), 아질산성 질소
0.2
-
기준에 적합
Heavy Metal(ppm), 중금속
0.1
-
기준에 적합
Aluminum(ppb), 알루미늄
10
-
-
Acidity/Alkalinity, 산 또는 알카리
-
-
기준에 적합
Chlorine, 염화물
-
-
기준에 적합
Sulfate, 황산염
-
-
기준에 적합
Nitrate, 질산염
-
-
기준에 적합(0.05)
Ammonium(mg/L), 암모늄
-
-
기준에 적합
<0.1mL
-
기준에 적합
-
-
1.0mg/100mL
Conductivity(㎲/cm), 전도도
TOC(mg/L), 총 유기탄소체
Total aerobic count/mL, 총 호기성 세균
Oxidisable Substance, 과망간산칼륨
Residues, 증발잔류물
6
Water for Injections in Bulk 주요 규격 비교
규격
EP
USP
KP
4.3㎲/cm at 25℃
1.1㎲/cm at 25℃
-
0.5
0.5
0.5(증류)
10cfu/100mL
(Action level)
10cfu/100mL
-
0.25 IU
0.25EU
0.25EU
Nitrates(ppm), 아질산성 질소
0.2
-
기준에 적합
Heavy Metal(ppm), 중금속
0.1
-
기준에 적합
Aluminum(ppb), 알루미늄
10
-
-
Acidity/Alkalinity, 산 또는 알카리
-
-
기준에 적합
Chlorine, 염화물
-
-
기준에 적합
Sulfate, 황산염
-
-
기준에 적합
Nitrate, 질산염
-
-
기준에 적합(0.05)
Ammonium(mg/L), 암모늄
-
-
기준에 적합
<0.1mL
-
기준에 적합
-
-
1.0mg/100mL
Conductivity(㎲/cm), 전도도
TOC(mg/L), 총 유기탄소체
Total aerobic count/mL, 총 호기성 세균
엔도톡신(EU/mL)
Oxidisable Substance, 과망간산칼륨
Residues, 증발잔류물
7
B
• 환경 관리
page 8 환경관리 규격 비교(청정도)
page 9 환경관리 규격 비교(미생물)
page 10 환경관리 규격 비교(차압)
8
환경 관리 규격 비교 (청정도 Classification)
새 GMP(4개정)
KGMP
Grade
1A
Class
0.5㎛/ft3
FDA(CGMP)
USP25
Grade
Class
0.5㎛/m3
(In operation)
EU GMP(EMEA)
Annex 1(2003)
At Rest
In operation
Grade
0.5㎛/m3
5㎛/m3
0.5㎛/m3
5㎛/m3
100
100
M3.5
100
3,530
A
3,500
1
3,500
1
-
-
-
-
-
B
3,500
1
350,000
2,000
1B
10,00
0
10,000
M5.5
10,000
353,000
C
350,000
2,000
3,500,000
20,000
2
100,00
0
100,000
M6.5
100,00
0
3,530,000
D
3,500,000
20,000
작업형태
에 따름
작업형태
에 따름
-
9
환경 관리 규격 비교 (청정도 Classification)
새 GMP(5개정)
KGMP
At Rest
In operation
Grade
0.5㎛/m3
5㎛/m3
0.5㎛/m3
5㎛/m3
A
3,500
20
3,500
20
B
3,500
29
350,000
2,900
C
350,000
2,900
3,500,000
29,000
D
3,500,000
29,000
정의되지
않음
정의되지
않음
10
환경 관리 규격 비교 (미생물 Microbial Contamination)
새 GMP(4개정)
KGMP
FDA(CGMP)
USP25
Gra
de
부유균
(cfu/m3)
낙하균
(cfu/h
rs)
Gra
de
부유균
(cfu/
m3)
1A
<1
1
M3.
5
-
-
-
-
1B
< 20
5
2
< 200
20
EU GMP(EMEA)
Annex 1(2003)
표면균(55mmø)
Grad
e
부유균
(cfu/
m3)
낙하균
(cfu/4hr
s)
바
닥
설비
표면
작업
복
장
갑
<3
3
3
5
3
A
<1
-
-
-
-
-
B
M5.
5
< 20
10
5
20
10
M6.
5
< 100
-
-
-
-
표면균(55mmø)
설비표
면
장갑
<1
<1
<1
10
5
5
5
C
100
50
25
-
D
200
100
50
-
11
환경 관리 규격 비교 (미생물 Microbial Contamination)
새 GMP(5개정)
KGMP
표면균(55mmø)
Grade
부유균
(cfu/m3)
낙하균
(cfu/4hrs)
(지름90mm)
설비표면
장갑
A
<1
<1
<1
<1
B
10
5
5
5
C
100
50
25
-
D
200
100
50
-
12
환경 관리 규격 비교 (차압)
구분
새 GMP(5개정)
KGMP
등급이 다른 작업실
10~15 pascal
(1.02~1.53mmH2O)
1. Cascade
전실
45Pa
차압
30Pa
15Pa
30Pa
3. Bubble
15Pa
30Pa
EU GMP(EMEA)
다른 청정도의 방간 차압
10~15 pa
(0.04~0.06inchH2O 최소 12.5pa)
15Pa
2. Sink
30Pa
FDA(CGMP)
15Pa
EU GMP Annex 1. 권고 사항
제시
전실이 있는 경우
Grade B와 C 접해 있는 경우 차압
최소 15 pa
전실이 없는 경우
문을 열면 Grade가 바뀌는 경우
Grade B와 C는 최대 30 pa
10~15 pascal
(1.02~1.53mmH2O)
13
C-1
• 시설 관리
page 14~18 시설 관리 비교(KGMP:CGMP)
14
시설 관리 비교
구분
새 GMP(5개정) KGMP
FDA(CGMP)
21 CFR Part 210 & 211
Subpart C-건물 및 시설
설계
가. 작업소의 기계/설비는 제조 공정 흐름에 따라
배치할 것(교차오염 과 혼동 방지)
*의약품제조소 시설기준 안내서(2010.12)
내용 으로 설계
(b) … 건물내부또는건물사이의원료, 의약품용기, 마개, 라
벨, 공정중물품및의약품의이동흐름은오염을방지할수
있도록설계해야한다.
배관
라.각종 배관에는 각각 구분 될 수 있도록 내용물
과 흐름방향을 표시할 것.
바.작업소의 하수구는 역류를 방지할 수 있도록
되어 있어야 하고 정기적으로 소독할 것.
(a) 음용수는어떤의약품도오염시킬문제가없는배관시
스템을통하여연속양압하에서공급해야한다…..
(b) 배수관은적정규모여야하며, 하수구에직접연결되는
경우에는역류를방지할수있는공기차단기또는기타
기계적장치를구비해야한다.
세면 시설 및
화장실
위생적인 화장실 탈의실 수세실
(“약국 및 의약품등의 제조업수입자 및 판매업의
시설 기준령”)
냉온수, 비누또는세제, 건조기또는일회용타월및작업지
역에서용이하게접근할수있는깨끗한화장실을포함하여
적절한세면시설을구비해야한다.
15
시설 관리 비교
구분
조명
환기
공기여과
난방 및
냉방
새 GMP(5개정) KGMP
*의약품제조소 시설기준 안내서(2010.12)
참조
가. 의약품의 종류 제형 제조방법 또는 제조시설
등에 따라 작업소의 청정구역과 청정등급을 설정
하여야 하며, 그 청정 등급이 유지되도록 정기적
으로 점검하고 관리할 것
나. 공기 조화 장치의 성능을 정기적으로 점검하
고 청정 등급 및 작업실 간의 차압이 유지되도록
할 것.
다. 제조 조건과 보관 조건에 적절한 온도 및 습도
가 유지되도록 정기적으로 점검할 것.
*의약품제조소 시설기준 안내서(2010.12)
참조
FDA(CGMP)
21 CFR Part 210 & 211
Subpart C-건물 및 시설
모든지역에적절한조명이제공되어야한다.
(a) 적절한환기가실시되어야한다.
(b) 의약품의제조, 가공, 포장또는보관을위해적절한경우,
공기압, 미생물, 먼지, 습기및온도의적절한관리를위
한설비를구비해야한다.
(c) 생산지역으로의적절한공기공급을위해, 프리필터와
미립자공기필터를포함하여공기여과시스템을갖추
어야한다. 생산지역으로공기가재순환되는경우, 생산
과정에서발생한먼지의재순환관리를위한조치를취
해야한다. 생산중에공기오염이발생하는지역에는적
당한배기시스템또는오염관리에적당한기타시스템
을구비해야한다.
(d) 페니실린의제조, 가공및포장을위한공조시스템은다
른사람용의약품공조시스템과완전히분리되어야한
다.
16
시설 관리 비교
구분
오수 및
폐기물
위생
새 GMP(5개정) KGMP
*의약품제조소 시설기준 안내서(2010.12)
참조
나. 작업소의 청소는 청소 방법, 청소 주기, 확인
방법에 대한 규정에 따라야 한다.
FDA(CGMP)
21 CFR Part 210 & 211
Subpart C-건물 및 시설
건물및인접구역에서발생하는오수, 쓰레기및기타폐기
물은안전하고위생적인방식으로처리해야한다.
(b) ….청소를위한청소주기, 방법, 사용설비및물품에대하
여충분히구체적으로기술한절차문서가있어야하며
이에따라야한다.
17
시설 관리 비교
구분
작업별로
분리 또는
구분된 지
역
새 GMP(5개정) KGMP
*의약품제조소 시설기준 안내서(2010.12)
참조
Ex)
1. 반드시 분리해야 할 작업소
2. 용수시설 및 압축공기 시설이 전용이 아닐 경
우 교차오염이 없도록 설계
3. 무균제제라도 주사제와 기타 무균제제는 분리
하는 것이 바람직함
4. 제형에 따른 작업소 구획하지 않아도 되는 경우
1) 폐쇄식 기계설비
2) 독성에 따른 종합적인 평가가 있는 경우
3) 일반연고제를 외용액제와 동일한 관리기준으
로 제조하는 경우
4) 제형의 복용 방법과 제조 공정 및 관리기준이
유사할 경우
5) 주사제를 제외한 무균제제 간의 공정이 유사하
고 관리기준이 동등 할 경우(점안제와 안연고
제)
5. Closed system, isolater 등과 같이 교차오염이
없을 경우 작업소 구획하지 않아도 됨, 무균폐
쇄식 설비는 최소 D등급에 설치
6. 작업소를 구획하지 않을 경우 는 미생물오염 및
교차오염을 방지 할 수 있는 적절한 시설 및 방
법을 종합적으로 적용하여 오염을 최소화 해야
한다.
FDA(CGMP)
21 CFR Part 210 & 211
Subpart C-건물 및 시설
1) 품질관리조직이적절하게검체채취, 시험또는검사를
수행하여제조또는포장작업용으로사용승인하기까
지,원료, 의약품용기, 마개및라벨의입고, 확인, 보관및
사용보류.
2) 부적합처리된원료, 의약품용기, 마개및라벨을처분
가기전까지보관
3) 사용승인된원료, 의약품용기, 마개및라벨의보관
4) 공정중물품의보관
5) 제조및가공작업
6) 포장및라벨작업
7) 출하승인전까지의약품의격리보관
8) 출하승인이후의약품의보관
9) 관리및시험소작업
10) 페니실린의제조, 가공및포장과관련된작업은다른사
람용의약품작업과분리된별도의시설에서수행해야
한다.
18
시설 관리 비교
구분
새 GMP(5개정) KGMP
FDA(CGMP)
21 CFR Part 210 & 211
Subpart C-건물 및 시설
다음 사항을
포함하는
무균 작업
제 4조(무균 제제 작업소의 시설 기준) 무균 제제
작업소의 시설은 제2조와 제3조에 따른 기준 외
에 다음 각 호의 기준에 따라야 한다.
1. 작업소에는 다음 각 목의 시설을 설치할 것.
가. 용기의 세척시설, 세척 후 건조멸균에 필요한
시설 및 멸균상태를 유지할 수 있는 보관시설
나. 무균제제의 종류에 따른 멸균시설 또는 제균
시설
다. 이물검사에 필요한 시설 및 기구
라. 밀봉검사에 필요한 시설 및 기구
2.원료의 칭량작업, 의약품의 조제 충전 작업 및
밀봉작업을 하는 작업실과 복도등 무균 작업
에 필요한 관리구역
가.제균된 공기를 공급하는 시설
나.천장 바닥 및 벽의 표면은 소독액을 뿌려 세척
하는 데 견딜수 있도록 되어 있을 것
다. 작업실안으로 원료 자재 등을 반입하기 위한
작업준비실
라. 작업원의 전용 탈의실 및 소독 시설
3.무균적 조건을 갖춘 무균 시설을 설치할 것
1) 용이하게청소할수있도록표면이매끈하고단단한바
닥, 벽및천정.
2) 온도및습도관리
3) 흐름이층류이건아니건상관없이양압하에서HEPA 필
터를통한공기공급.
4) 환경조건모니터시스템.
5) 무균상태를만들기위한작업실과설비의청소및소독
시스템
6) 무균상태관리용설비의유지관리시스템
19
C-2
• 시설 관리
page 18~20 시설 관리 비교 (KGMP:EU GMP)
page 21~22 유지 관리 ( ISO )
20
시설 관리 비교
구분
EU GMP Guide, Annex 1. 무균 의약품 제조
KFDA 2010.10발간 [무균 의약품 제제 제조지침 안내서]
특이점
EU GMP
/KFDA
비교
KFDA 2010.10발간[무균 의약품 제제 제조지침 안내서]와
EU GMP Guide, Annex 1. 무균 의약품 제조의 내용은 동일
EU GMP Guide, Annex
1.
의 번역본
m3 당 최대 허용되는 부유 입자수
구분
비 작업 시
청정등급
작업 시
등급
0.5 ㎛
5.0 ㎛
0.5 ㎛
5.0 ㎛
A(1A)
3,520
20
3,520
20
B
3,520
29
352,000
2,900
C(1B)
352,000
2,900
3,520,000
29,000
D(2)
3,520,000
29,000
정의되지 않음
정의되지 않음
21
시설 관리 비교
구분
EU GMP Guide, Annex 1. 무균 의약품 제조
KFDA 2010.10발간 [무균 의약품 제제 제조지침 안내서]
충전 지역, 마개 보관 동, 노출 상태의 앰플과 바이알, 무균 연결 조작 같이
위험성이 높은 작업이 진행되는 곳. 일반적으로 층류 작업대(Laminar air
flow)를 구비하여 이런 조건을 확보한다. 층류 시스템은 개방 청정 작업실
A등급
상황에서 작업 부위에 0.36-0.54 m/s(참고치)의 균질한 풍속을 제공해야 한
다. 층류의 유지는 증명되고 밸리데이션 되어야 한다. 폐쇄형 아이솔레이터
및 글로브박스에서는 단일 방향 공기 흐름을 확보하면서 보다 느린 풍속 상
태로 작업 살 수 있다.
특이점
.작업부위에0.36-0.54 m/s
풍속
.중요공정중전체기간에
대해 부유입자모니터링
(연속작업시청소및소독
에관한사항고려 해야함)
.오염수준의변화, 시스템
저하가포착되고경계기준
을초과하면경보가발생할
수있을정도의적절한주기
와검체 채취량으로모니터
링
22
시설 관리 비교
구분
B등급
EU GMP Guide, Annex 1. 무균 의약품 제조
KFDA 2010.10발간 [무균 의약품 제제 제조지침 안내
서]
무균 조작이 요구 되는 지역(무균 조제 및 충전 등)의 주변 청정 구역
특이점
.현KGMP에서는무균조제
및충전등을C (1B)등급으로
관리하였으나, B 등급으로
관리(Laminar air flow)
-> 유지비용증가
.A 등급과유사한방식으로
모니터링(검체채취빈도의
차이)
C 및 D 등급
무균 제제의 제조에서 중요성이 덜한 단계의 작업을 수행하는 청정 구역
23
ISO ; Cleanroom Maintenance Program
Schedule of Tests to Demonstrate Continuing Compliance
지속적인 등급 유지 시험 ( ISO14644-2 )
시험 변수
등급
최대 측정 주기
시험 절차
A, B
≤ ISO 5
6 개월
ISO 14644-1 Annex B
C, D
≤ ISO 5
12 개월
ISO 14644-1 Annex B
공기 차압
모든 등급
12 개월
ISO 14644-1 Annex B5
공기 유량 또는 유속
모든 등급
12 개월
ISO 14644-1 Annex B4
청정등급 유지 시험
24
ISO ; Cleanroom Maintenance Program
Schedule of Additional Optional Test
( ISO 14644-2 부속서 A.1 )
시험 변수
등급
최대 측정 주기
시험 절차
설치된 필터의 누설
모든 등급
24 개월
ISO 14644-3 Annex B6
유동 가시화
모든 등급
24 개월
ISO 14644-3 Annex B7
회복
모든 등급
24 개월
ISO 14644-3 Annex B13
폐공간 누설
모든 등급
24 개월
ISO 14644-3 Annex B14
HEPA 필터의 Leak Test는 년 2회 수행 (FDA Guideline) -> PAO Test 할 수 있는 기기 필요

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