Syndrome coronaire aigu avec sus décalage de ST

Report
Traitement anti
thrombotique dans la
maladie coronaire
Syndrome coronaire aigu avec sus décalage
de ST (SCA ST +)
1
Jacques Machecourt, Service Cardiologie, CHU Grenoble
2
3
Cibles anti-thrombotiques dans les SCA
Facteur Tissulaire (III)
Collagène
Prothrombine (II)
TBX A2
ADP
Facteur Xa
GP2b3a
Thrombine (IIa)
Agrégation plaquettaire
Fibrine
Fibrinogène
Thrombus
Cibles anti-thrombotiques dans les SCA
Facteur Tissulaire (III)
Collagène
Prothrombine (II)
ASA
TBX A2
P2Y12
ADP
Ticlopidine
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor
Cangrelor
Facteur Xa
GP2b3a Anti GP2b3a
Thrombine (IIa)
Agrégation plaquettaire
Fibrine
Fibrinogène
Thrombus
Abciximab
Tirofiban
Eptifibatide
Cibles anti-thrombotiques dans les SCA
Facteur Tissulaire (III)
Collagène
Warfarine
Fluindione
Acénocoumarol
Héparine NF
HBPM
Fondaparinux
I. indirects
Apixaban
Rivaroxaban
Otamixaban
I. directs
AVK
Prothrombine (II)
ASA
TBX A2
P2Y12
ADP
Ticlopidine
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor
Cangrelor
ATIII
Facteur Xa
Bivalirudine
Argatroban
Dabigatran
GP2b3a Anti GP2b3a
I. directs Thrombine (IIa)
Agrégation plaquettaire
Fibrine
Fibrinogène
Thrombus
Abciximab
Tirofiban
Eptifibatide
Cibles anti-thrombotiques dans les SCA
Facteur Tissulaire (III)
Collagène
Warfarine
Fluindione
Acénocoumarol
Héparine NF
HBPM
Fondaparinux
I. indirects
Apixaban
Rivaroxaban
Otamixaban
I. directs
AVK
ASA
TBX A2
Prothrombine (II)
P2Y12
ADP
Ticlopidine
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor
Cangrelor
ATIII
Facteur Xa
Bivalirudine
Argatroban
Dabigatran
GP2b3a Anti GP2b3a
Agrégation plaquettaire
I. directs Thrombine (IIa)
Streptokinase
Fibrinogène
Altéplase
Ténectéplase
Fibrine
TLytiques
Thrombus
Abciximab
Tirofiban
Eptifibatide
Profil biologique idéal d’un
antithrombotique
Thrombose
Hémorragie
++ Réactivité plaquettaire – –
Maree AO, Fitzgerald DJ. Circulation 2007;115:2196–207.
Saignements & pronostic
9
Eur Heart J 2003;24:1815-1823
Risque hémorragique vs. Risque ischémique
High respondeurs
Normal
Low Respondeurs
Platelet Aggregation and Its Association With Stent Thrombosis and
Bleeding in Clopidogrel-Treated Patients, Sibbing J Am Coll Cardiol 2010
La reperfusion est la priorité absolue
11
Circulation. 2004;109:1223-1225
Retard PCI / Thrombolyse:
Pourquoi moins de 2 heures ?
12
Pinto & al. Circulation. 2006;114:2019-2025
Stratégies de reperfusion
Délai douleur
Délai angioplastie
< 3 heures
< 2 heures*
3 – 12 heures
Angioplastie
Thrombolyse si
> 2 heures*
Thrombolyse
- Risque myocardique élevé
- Risque hémorragique faible
Angioplastie
* Ramené à 90 minutes si infarctus étendu vu avant la 2ème heure
13
Stratégies de reperfusion
Délai douleur
< 2 heures*
Thrombolyse
Délai angioplastie
< 3 heures
3 – 12 heures
Angioplastie
Thrombolyse si
> 2 heures*
Thrombolyse
- Risque myocardique élevé
- Risque hémorragique faible
Angioplastie
* Ramené à 90 minutes si infarctus étendu vu avant la 2ème heure
14
Ambiance pharmacologique
Thrombolyse
15
Pr G. Vanzetto – Nov 2008
SCA ST+ Thrombolysé
Antiagrégants plaquettaires
Aspirine
I
Clopidogrel 300 mg
I
Pas de place pour le prasugrel ni le ticagrelor
Pas de place pour les antiGP2b3a associés
Anti-thrombines
HNF
I
Enoxaparine
I
Fondaparinux
IIb
Pas de place pour la bivalirudine
16
30 mg IVD + 1 mg/kg SC /12h si < 75 ans
0 IVD + 0.75 mg/kg SC /12h si > 75 ans
2.5 mg IVD + 2.5 mg/scut
Clopidogrel & Thrombolyse
Clarity
17
N Engl J Med 2005;352
Clopidogrel et Thrombolyse
18
New Engl J Med 2005;352:1179-89
COMMIT
Placebo + ASA:
2311 events (10.1%)
Clopidogrel + ASA:
2125 events (9.3%)
Event
(%)
19
9% (SE3) relative risk
reduction (2P=0.002)
Days since randomisation (up to 28 days)
Anti-thrombines & Thrombolyse
 HNF, Enoxaparine, fondaparinux, bivalirudine
 HNF vs ENOX Extract-TIMI 25
0 vs. 100% clopidogrel
 HNF vs FONDA
 HNF vs BIVA
20
Oasis 6
N Engl J Med 2006;354:1477-88
J Am Coll Cardiol 2007;49:2256–63
Eur Heart J 2010;31:2097–2102
100% thrombolytique fibrinospécifique
JAMA 2006;295:1519-1530
Eur Heart J 2008;29:324–331
50% clopidogrel
875 : thrombolytique fibrinospécifique
4561 : thrombolytique non fibrinospécifique
HERO2
Circulation 1997;96:2118-20
0% clopidogrel
0% thrombolytique fibrinospécifique
Enoxaparine
Death + Non-fatal MI
21
Eur Heart J 2010;31:2097–2102
Fondaparinux
OASIS 6
22
Eur Heart J 2008;29:324–331
Ambiance pharmacologique
Angioplastie première
23
Pr G. Vanzetto – Nov 2008
SCA ST+ avec ACT I
24
CURRENT
 25 086 patients avec SCA ST ou non ST+
 Double bras factoriel
 ASA
300 + 75 mg / j
 Clopidogrel 300 + 75 mg /j
VS.
VS.
300 mg + 300 mg / j (30 j)
600 + 150 + 75 mg /j (7 j)
 Critère de jugement principal : † + infarctus + AVC à 30 jours
25
Lancet 2010;376:1233-43
N Engl J Med 2010; 363:930-42
CURRENT
 17 263 patients avec SCA ST ou non ST+ et Angioplastie (69%)
26
Lancet 2010;376:1233-43
N Engl J Med 2010; 363:930-42
Conclusion dose doublée de Clopidogrel
• In the CURRENT–OASIS-7 (Clopidogrel Optimal
Loading Dose Usage to Reduce Recurrent Events–
Optimal Antiplatelet Strategy for Interventions trial),
there was no increase in efficacy of double-dose versus
standard-dose clopidogrel in the overall cohort.
However, in patients undergoing PCI MACE was
significantly reduced but bleeding was also increased
with double-dose clopidogrel
• In the HORIZONS-AMI (Harmonizing Outcomes With
Revascularization and Stents in Acute Myocardial
Infarction) trial), a 600-mg dose was an independent
predictor of lower 30-day MACE
ACC/AHA Clopidogrel clinical Alert, Circulation. 2010;122:537-557
Adapter la dose de Clopidogrel en
fonction de résultats de tests
biologiques de réponse plaquettaire
aux AAP?
ou en fonction d’une analyse
génétique?
« The evidence base is insufficient to recommend
either routine genetic or platelet function
testing at the present time. There is no
information that routine testing improves
outcome in large subgroups of patients.
In addition, the clinical course of the majority of
patients treated with clopidogrel without either
genetic testing or functional testing is
excellent. »
ACC/AHA Clopidogrel clinical Alert, Circulation. 2010;122:537-557
SCA ST+ avec ACT I
30
Variabilité de réponse plaquettaire
clopidogrel et prasugrel
Brandt, Am Heat J 2007
32
TRITON – STEMI analysis
CVdeath, non-fatal MI, stroke
Stent thrombosis
33 N = 3534 /
CV death, non-fatal MI, or urgent TVR
TIMI major bleeding
Lancet 2009; 373: 723–31
TRITON – Stenting analysis
Academic Research Consortium definite or probable stent thrombosis
for all patients receiving DES
34
« Intensive antiplatelet therapy with prasugrel resulted in fewer
Stent thrombosis than with standard clopidogreI »
Lancet 2008; 371: 1353–63
TRITON – STEMI analysis
35
TRITON TIMI-38
Net Clinical Benefit
Bleeding Risk Subgroups
Post-hoc analysis
Prior
Stroke / TIA
Age
Risk (%)
+ 37
Yes
No
-1
>=75
-16
Pint = 0.18
< 75
Wgt
-16
Pint = 0.006
+3
< 60 kg
Pint = 0.36
>=60 kg
-14
-13
OVERALL
0.5
1
Prasugrel Better
HR
2
Clopidogrel Better
Bénéfice / Risque
0
Aspirine
R. ischémique
R. hémorragique
Clopidogrel
37
X 0.49
X 1.30
R. ischémique
R. hémorragique
X 0.63
X 2.60
Prasugrel
R. ischémique
R. hémorragique
X 0.81
X 1.32
SCA ST+ avec ACT I
38
TICAGRELOR
• Nouvelle classe d’inhibiteurs du P2Y12
- n’est pas une thienopyridine
- CPTP (cyclo-Pentyl-Triazolo-Pyrimidine)
• Actif par voie orale
• Actif directement (pas de metabolisme)
• Inhibiteur réversible du P2Y12
(degré d’inhibition corrélé au
taux plasmatique)
• Activité biologique rapide (moins de 2 h)
• Plus puissant que le clopidogrel.
40
PLATO study design
NSTE-ACS (moderate-to-high risk) STEMI (if primary PCI)
Clopidogrel-treated or -naive;
randomised within 24 hours of index event
(N=18,624)
Clopidogrel
If pre-treated, no additional loading dose;
if naive, standard 300 mg loading dose,
then 75 mg qd maintenance;
(additional 300 mg allowed pre PCI)
Ticagrelor
180 mg loading dose, then
90 mg bid maintenance;
(additional 90 mg pre-PCI)
6–12-month exposure
Primary endpoint: CV death + MI + Stroke
Primary safety endpint: Total major bleeding
PLATO : Résultats
42
PLATO : Résultats
43
44
Mortalité + IDM + AVC
15
RR 0.80
P<0.001
12.1
11.4
10
RR 0.81
P<0.001
9.3
RR 0.84
P<0.001
11.7
9.9
9.8
Comparateur
Testée
5
0
CURE
45
TRITON
PLATO
N Engl J Med 2009;361:1108-1110
Saignements majeurs
(Major non CABG-related TIMI bleedings)
5.00
RR 1.38
P<0.001
RR 1.45
P<0.001
RR 1.25
P=0.03
3.7
2.7
2.5
2.50
2.8
Comparateur
Testée
2.2
1.7
0.00
CURE
46
TRITON
PLATO
N Engl J Med 2009;361:1108-1110
CURE vs. TRITON vs. PLATO. Bénéfice / Risque
0
Aspirine
R. ischémique
R. hémorragique
Clopidogrel
R. ischémique
R. hémorragique
47
X 0.80
X 1.27
Ticagrelor
?
X 0.49
X 1.30
R. ischémique
R. hémorragique
Prasugrel
X 0.63
X 2.60
R. ischémique
R. hémorragique
X 0.81
X 1.32
SCA ST+ avec ACT
48
SCA ST+ avec ACT
49
Horizon AMI
Stone GW, N Engl J Med 2008;358:2218-30
Real-world US data: the PREMIER
database
● Enorme base de données (1/6 des patients hospitalisés
en cardiologie!), avec suivi des patients…
● De laquelle a été extraite 452,044 patients avec
angioplastie (249 centres, 2004-2008)
● Patients stratifiés en 4 groupes (BIV, BIV+GPI, HEP,
and HEP+GPI).
● Techniques d’ajustement multiples (analyses
multivariées, propensity scores) pour assurer la
comparabilité des groupes (données de bases et
données évolutives)
Data: Bajaj et al. TCT 2010
Odds of Bleeding Associated
with Bivalirudin
Unadjusted Hierarchial Model
0.50 (0.48, 0.52)
Propensity Matched within Hospital
0.71 (0.67, 0.75)
0.25 0.50 1.00 2.00
Odds Ratio
<<<Less Likely Bleed
More Likely Bleed>>>
Comparative Effectiveness of
Bivalirudin by Bleeding Risk—Matched
Low
Intermediate
Low*
15%
High‡
31%
N=193,002
High
P<0.0001
Intermediate†
54%
High
8
7.01
Percent Patients with Bleed
7
6
5.21
5
P<0.0001
Intermediate
4
3
P=0.12
BV
No BV
2
1
0
0.62
No BV
2.27
1.52
Low
0.5
BV
BV
No BV
Enoxaparine
55
Enoxaparine
Death – Re ACS – Urgent Revasc
any death
57
death or complication of myocardial infarction
death or resuscitated cardiac death
RE-DEEM
APPRAISE 2
ATLAS 2
Dabigatran
Inhibiteur Facteur IIa
Apixaban
Inhibiteur Facteur Xa
Rivaroxaban
Inhibiteur Facteur Xa
NOAC et SCA
58
ATLAS 2
Inclusion :

SCA ST +, SCA ST-, angor instable < 7 jours

Sous aspirine ou aspirine + inhibiteur P2Y12

Si < 55 ans : diabète ou ATCD d'IdM

Rivaroxaban débuté en moyenne 4.6 jours après ACS. ( En moyenne pour 13 mois)

Deux posologies testées (2.5mg x 2/ jour et 5mg x 2 / jour)
Exclusion :

Plaquettes < 90G/L, Hb < 10g/dL, insuff rénale sévère, hémorragie dig < 12 mois,
ATCD d'hémorragie cérébrale, ATCD d'AVC/AIT chez les patients sous bi
antiagrégation
ATLAS 2 (rivaroxaban, phase 3)
Critère d'efficacité :

Critère composite : décès d'origine cardiovasculaire, infarctus myocardique, AVC
ischémique ou hémorragique.
Critère de sécurité :

Hémorragie majeure (TIMI) sans rapport avec des pontages coronaires.
ATLAS 2 (rivaroxaban)
N eng j med, jan 6, 2012
ATLAS 2 (rivaroxaban, phase 3)

Augmentation significative du nombre d'hémorragies majeures
(TIMI)
RR = 3,96 p < 0,001

Augmentation significative du nombre d'hémorragies intracraniennes
(0,6% vs. 0,2%, p= 0,009)


Mais absence de différence significative du nombre d'hémorragies
fatales
Entre les 2 doses de rivaroxaban :
Pas de différence de taux d'hémorragies majeures
Significativement moins d'hémorragies mineures et fatales dans le
groupe 2,5mg x2
RE-DEEM
APPRAISE 2
ATLAS 2
Dabigatran
Apixaban
Rivaroxaban
Critère d'efficacité :
D dimères significativement
diminués dans les groupes
traités
Pas de réduction significative
des évènements
hémorragiques
Critère de sécurité :
Augmentation dose
dépendante du taux
d'hémorragie majeure, ou
mineure cliniquement
significative (ISTH)
Critère d'efficacité :
Absence de réduction des
évènements ischémiques
Critère de sécurité :
Augmentation significative
du taux d'hémorragies
majeures (TIMI)
RR = 2,59 p = 0,001
Arrêt prématuré
de l'étude
Critère d'efficacité :
Réduction significative du
taux d'évènements
ischémiques (RR = 0,84,
p = 0,008)
Critère de sécurité :
Augmentation significative
du taux d'hémorragies
majeures (TIMI)
RR = 3,96 p < 0,001
NOAC et SCA, conclusions (2012)
•
Rivaroxaban :
• diminution significative des événements ischémiques (8.9% vs. 10.7%)
• Diminution de la mortalité totale : 2.9% vs 3.7% RR 0,68 p = 0.02 (2,5mg)
• sur-risque hémorragique (2,1% vs 0,6%)
•
Apixaban :
• Augmentation significative des événements hémorragiques x 2,6 (p = 0.001=)
• Absence de diminution des évènements ischémiques
•
Dabigatran :
• Augmentation dose dépendante des évènements hémorragiques
• Absence de diminution significative des évènements ischémiques
Traitement anti thrombotique et SCA ST +
Résumé
 1. Indication de reperfusion jusqu’à 12 heures
 2. Si ACT réalisable dans les 90-120 min
 Aspirine
250 mg
 Inhibiteur P2Y12
• Clopidogrel
• Prasugrel
• Ticagrelor
600 mg
60 mg
180 mg
 Anti-thrombine
• HNF
100 UI/Kg bolus (60 si GP2b3a) + IVL
• Bivalirudine
0.75 mg/kg bolus +1.75 mg/kg/h
Per-procédure si thrombus+++
 Réopro
65
Traitement anti thrombotique et SCA ST +
Résumé
 3. Si ATC non réalisable < 120 minutes
 Aspirine
250 mg
 Clopidogrel
300 mg
 Anti-thrombine
• HNF
• Enoxaparine
• Arixtra
30 mg IVD + 1 mg/kg SC /12h si < 75 ans
0 IVD + 0.75 mg/kg SC /12h si > 75 ans
2.5 mg IV puis 2.5 mg/j cut
 Thrombolytique fibrinospécifique
 Angioplastie de sauvetage si nécessaire
 Angioplastie élective entre 3 et 24 heures
66
Traitement anti thrombotique et SCA ST +
Résumé
 4. Si pas de procédure de reperfusion
 Aspirine
250 mg
 Clopidogrel
75 mg
 Fondaparinux
2.5 mg bolus IVD + 2.5 mg/j SC
 HNF ou HBPM
67
Traitement anti thrombotique et SCA ST +
Résumé
 4. Si pas de procédure de reperfusion
 Aspirine
250 mg
 Clopidogrel
75 mg
 Fondaparinux
2.5 mg bolus IVD + 2.5 mg/j SC
68
Traitement anti thrombotique et SCA ST +
Résumé
 4. Si pas de procédure de reperfusion
 Aspirine
250 mg
 Clopidogrel
75 mg
 Fondaparinux
2.5 mg bolus IVD + 2.5 mg/j SC
69
70

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