Anticoagulants et polymédication = DR Sro

Report
Anticoagulants oraux et
polymédications
Medicercle 5 décembre 2012
Etat des lieux et surveillance des ACO en
France en 2012 (ANSM)
• Le nombre de boites d’AVK vendues X 2 en 10 ans
• En 2011, 1,1 million de personnes ont pris un AVK
et 53000 un nouvel ACO
• 13% des sujets âges de plus de 65 ans ont été
exposés au moins une fois à un ACO en 2011
• Les effets hémorragiques des ACO sont la
première cause d’EI graves et d’hospitalisations
pour effet grave
Les AC pharmacodynamie
inhibiteurs directs et spécifiques de la thrombine (IIa) ou du Xa
Facteur tissulaire
IX
VII a
Rivaroxaban,
Apixaban
Héparines
IX a
X
Xa
AT
AVK
VI
VII
I
AT
Fondaparinux
II
Dabigatran
Fibrinogène
Hirudine
Argatroban
IIIIa
Fibrine
Les nouveaux AC oraux : foie et rein
Action /indications
dabigatran
Prévention
-AVC/FA,
-ETEV post chir ortho
Prévention
-AVC/FA
-ETEV post chir ortho
rivaroxaban
Curatif TVPA
Curatif Embolie Pulmonaire
Prévention ETEV chirurgie
prothèse totale
apixaban
CI/précautions emploi
IR <30ml/mn
Insuffisance hépatique
IR < 30ml/mn
Insuffisance hépatique et
atteinte hépatique associée à
une coagulopathie, y compris
les cirrhotiques avec un score
de Child Pugh classe B ou C
IR <30ml/mn
Insuffisance hépatique et
atteinte hépatique associée à
une coagulopathie
Les bénéfices avancés
• Facilité de prise (per os)
Pas de surveillance biologique
… et les dangers redoutés
• Pas de surveillance biologique : pas
d’information sur le niveau d’anticoagulation
du patient
• Mais Modification des tests et Difficulté à
interpréter les bilans de coagulation
• En cas d’hémorragie,
pas d’antidote disponible
Nouveaux ACO : hémorragies PV essais
ACO
Préventif cliniques
TVP Curatif ortho
Préventif FA
DABIGATRAN
14%
RIVAROXABAN 6,8%
APIXABAN
16,5%
22,7%
28%
16%
1. Les risques hémorragiques sont sensiblement les mêmes
qu’avec la warfarine
2. Plus d’hémorragies digestives, moins d’hémorragies cérébrales
qu’avec la warfarine
Risque hémorragique (1)
Risque d’hémorragie gastro-intestinale
Dabigatran et rivaroxaban > warfarine
Risque d’hémorragie intra-crânienne
Dabigatran et rivaroxaban < warfarine
Les nouveaux AC oraux facteurs de risque
Age
Poids extrêmes
Insuffisance hépatique
Insuffisance rénale
Interactions médicamenteuses
Patients a risque hémorragique
Interactions médicamenteuses
Interactions pharmacocinétiques
Anti-IIa : Dabigatran
Anti-Xa : Rivaroxaban et apixaban
Interactions pharmacodynamiques
Pas d’interaction avec l’alimentation ! (sauf jus de fruit)
AC pharmacocinétique
Médicament
Substrat Liaison protéique Métabolisme
P-GP
hépatique
Elimination rénale ½ vie
forme active
(h)
Héparine
standard
non
Héparines bas
poids
oui
Fondaparinux
oui
AVK
non
oui
Oui 2C9
oui
Dabigatran
oui
Faible
oui (UGT)
oui 80%
7-17
Rivaroxaban
oui
oui
oui 3A4A5,2J2
oui 36%
7-11
Apixaban
oui
Oui 3A4-A5
Oui 25%
8-15
Interactions pharmacocinétiques
• Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4
– Inducteur : ↓ concentration sanguine de
l’anticoagulant
– Inhibiteur
: ↑ concentration
sanguine
Inducteurs CYP3A4
Inhibiteurs
CYP3A4 de
Rifampicine
Amiodarone, vérapamil…
l’anticoagulant
Phénytoïne
Macrolides (sauf spiramycine)
Carbamazépine
Antifongiques azolés
Phénobarbital
Antirétroviraux
Millepertuis
Cimétidine…
Se reporter au RCP pour les CI et les adaptations posologiques
Interactions pharmacocinétiques
Inducteurs et inhibiteurs de la PGP
Inducteur : ↓ concentration sanguine de l’anticoagulant
Inhibiteur : ↑ concentration sanguine de l’anticoagulant
Inducteurs PGP
Inhibiteurs PGP
Rifampicine
Amiodarone
Millepertuis
Vérapamil et inhibiteurs calciques
Carbamazépine
Quinidine
Phénytoïne
Kétoconazole
…
Clarithromycine
Atorvastatine…
Inhibiteurs de la protéase (ritonavir) : inducteur ou inhibiteur
Substrat de la PGP (digoxine) : pas d’interaction (dabigatran)
Se reporter au RCP pour les CI et les adaptations posologiques
Risque hémorragique (3)
Que faire en cas d’hémorragie ?
• Pas de conduite à tenir officielle en cas
d’hémorragie
– Suspendre le traitement par anticoagulant oral
– Orientation rapide vers un service spécialisé
– Mise en place d’une dialyse chez les patients
traités par dabigatran
Risque hémorragique (4)
Utilisation de charbon actif envisageable
en cas de surdosage
Traitement symptomatique si nécessaire :
compression mécanique, rétablissement
chirurgical de l’hémostase, remplissage vasculaire,
transfusion sanguine (CGR ou PFC), ou
plaquettaire.
Si insuffisant, administration d’un agent
procoagulant spécifique (complexe
prothrombinique ou facteur VIIa recombinant)
Dialyse non recommandée
Risque hémorragique (5)
– Arrêt du traitement et recherche
de l’origine du saignement
– Maintien d’une diurèse suffisante
– Traitement symptomatique : hémostase
chirurgicale, remplacement du volume sanguin
– Dialyse envisageable (faible expérience)
Risque hémorragique (3)
Que faire en cas de chirurgie programmée ?
• Risque hémorragique faible : arrêt 24 heures
avant le geste, reprise 24 heures après
• Risque hémorragique modéré/élevé : arrêt J5, reprise selon la nature de l’intervention.
Propositions du GIHP et du GEHT : Chirurgies et actes invasifs chez les patients traités au long cours par un anticoagulant
oral anti-IIa ou anti-Xa direct. Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation. 2011, 30 : 645-650
Monsieur X, 80 ans
HTA, FA, Sotalex ® 80 1/J + Cipralan ®, Aldactone ® 25 1/J,
Tahor ® 10 1/j, Inexium ® 20 1/J et Préviscan ® bien
équilibré
Malaises évoquant des hypoglycémies : Stop Sotalex ® et
Cipralan ® le 14/12 et introduction de Multaq® le 19
décembre
Mais j’ouvre mon Vidal et je constate que
« La dronédarone (600 mg deux fois par jour) a augmenté de 1,2
fois la S-warfarine sans changement sur la R-warfarine avec
seulement une augmentation de l’INR d’un facteur 1,07.
Cependant, des élévations cliniquement significatives de l’INR (≥5)
ont été généralement rapportées au cours de la première semaine
de traitement par la dronédarone »
Interaction 2 C9
Je me dis que je vais éviter une interaction
AVK et Multaq
De plus mon patient en a ras le bol des INR
Et il y a des nouveaux ACO qui sont arrivés
sur le marché
e fonce sur mon Vidal et je vois que
Lors de l’administration de 150 mg de dabigatran etexilate et
400 mg de dronédarone 2 fois par jour, l’AUC de 0 à 24 heures
et la Cmax du dabigatran étaient augmentées de 100% et 70%,
respectivement ».
Interaction P-GP
«
Madame A, 80 ans ,
Sous Previscan, Chronoadalate,Imovane
depuis 10 ans, pour prévention de l’AVC /FA
(INR habituel : 2,5-3,5)
Le 20 novembre : ecchymoses, INR 16
le 11 novembre : Eruption + Douleurs du pied
gauche + Fièvre : TT Urgences : Pyostacine,
Xprim
Diagnostic? Conduite à tenir
Les interactions des AVK
Facteurs environnementaux
 Activité AVK
Jus de pamplemousse
Mangue
Canneberge
Ail
Melilot
 Activité des AVK
Tabac
Alcool a forte dose (IH)
Soja
Avocat
Millepertuis
Les médicaments connus pour
augmenter l’INR
• Amiodarone, Dronedarone
• Les antibiotiques (quinolones, macrolides,
sulfamides, pyostacine )
• Les antifungiques imidazolés
• Fibrates
• IRSS
• Izoniazide
• Cytostatiques (5FU et capécitabine)
• Corticostéroïdes à forte dose
• Antalgiques : tramadol
Les médicaments connus pour diminuer l’INR
• Azathioprine
• Ribavirine
• Rifampicine
• Antiépileptiques inducteurs
• Ritonavir
• Salazopyrine
• Bosentan (Tracleer)
Les Inhibiteurs de la pompe à protons
• Epidémiologiquement il y a petite augmentation de l’INR lors de
l’association coumariniques/IPP
• Mais le risque de manifestation hémorragique est probablement
faible
• Le mécanisme serait métabolique CYP P450)
• Les interactions ont essentiellement été décrites avec
l’oméprazole métabolisé par le CYP 2C19. Chez des patients dont
le métabolisme est peu actif l’IPP s’accumulerait et emprunterait
les voies métaboliques du 2C9
• Warfarine et la phenprocoumone
• Il ne semble pas y avoir de risque avec le pantoprazole
Le paracetamol
• Le paracetamol est recommandé en première intention dans le
traitement analgésique du patient sous AVK
• Etude prospective randomisée double aveugle, cross-over,
volontaires : paracetamol oral 4g, warfarin 2-9mg/J INR(2-3) :
L’INR augmente significativement sous paracetamol (m=1,04) au
bout de 4 jours
• D’autres études et des cas isolés d’interaction sont décrits, avec
manifestations hémorragiques, toujours à forte dose de
paracétamol
• Le mécanisme est inconnu (mais pas de publications voie IV)
• Il existe sans doute une risque d’ INR avec PCT à forte dose mais
il est toujours moins dangereux que les AINS
Le choix de l’AC doit tenir compte
du contexte, des facteurs de risques,
des co-morbidités, des interactions potentielles.
La fonction rénale doit être impérativement
vérifiée (CC Cockroft)
Il n’y a pas lieu de changer les AVK pour les
nouveaux ACO chez les patients correctement
équilibrés
Tel 0380293742
Fax 0380293723
[email protected]
Aurélie
Sandrine
Sabrina
Anne

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