T-DM1

Report
Betegségközpontú innováció:
Perjeta és Kadcyla
Magyar Szenológiai Társaság Kongresszusa 2012. November 23.,
ROCHE szimpózium
Dr. Révész János
1
ONKOFARMAKOLÓGIA ÉS BIOTECHNOLÓGIA
• I. GENERÁCIÓS KÉSZÍTMÉNYEK:
- TERÁPIÁS ÉS TARGETÁLÓ MAB
- SUPPORTATIO
• II.GENERÁCIÓS KÉSZÍTMÉNYEK:
-KINETIKAI FEJLESZTÉSEK
- BIOSIMILARIS KÉSZÍTMÉNYEK
• III.GENERÁCIÓS KÉSZÍTMÉNYEK:
- DIMERIZÁCIÓ GÁTLÁS
- TERÁPIÁS MAB ÁLTAL TARGETÁLT HATÓANYAGOK
2
A HER2 jelátvitel komplex
HER2
RAS
SOS
GRB2
PDK1
mTOR
MEK
PIP
AKT
ERK
Proliferation and survival
• A HER2 receptor különböző jelátviteli utakon keresztül vezet a
daganatos sejt proliferációjáért
3
A trastuzumab szignifikánsan növeli mind a
progresszióig eltelt időt, mind a teljes túlélést HER2pozitív metasztatikus emlőrákban
4
A betegek kb. 50%-ánál progresszió alakul ki a
kezelési idő 1 évén belül még trastuzumab kezelés
mellett is
A túlélés
növeléséhez
vannak-e még
kezelési
lehetőségek?
Slamon et al.
NEJM 2001
Marty et al.
JCO 2005
?
Kemoterápia
Trastuzumab + kemoterápia
5
A jövő útjai
Új indikáció: neoadjuváns
Herceptin

Új alkalmazás: szubkután
Herceptin
HER2-ellenes
antitest terápia
Új hatóanyag és
hatásmechanizmus:
Pertuzumab
Új entitás és
hatásmechanizmus:
T-DM1
6
A HER2 dimerizáció a tumor növekedését indukálja
HER3
RAS
HER2
SOS
GRB2
PDK1
PIP
RAF
MEK
mTOR
AKT
ERK
7
HER2:HER3 dimerek indukálják a legerősebb
mitogén szignálokat
Homodimerek
HER2:HER2
HER3:HER3
Heterodimerek
HER4:HER4
HER1:HER2
HER1:HER3
HER1:HER4
HER2:HER3
HER2:HER4
HER1:HER1
+ +
+
+
HER3:HER4
+ + + + + +
+ + +
+ + +
+
Szignációs aktivitás
Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16:5276–5287; Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54–65; Huang et al. Cancer Res 2010;70:1204–1214.
8
Pertuzumab: a célzott tumorellenes terápiák egyik új
osztályának – HER2 Dimerizációs Inhibítorok (HDI) – első
tagja
• A HER2 dimerizáció gátlásával a pertuzumab a daganatsejtek proliferációjában és
túlélésében kulcsfontosságú HER szignációs útvonalakat blokkolja1–4
• A pertuzumab meggátolja a legaktívabb HER2:HER3 (és az egyéb HER2-tartalmú)
receptorpárok létrejöttét1,5
HER3
HER2
Pertuzumab
Dimerizációs
domain
1. Agus et al. Cancer Cell 2002;2:127–137; 2. Baselga. Cancer Cell 2002;2:93–95;
3. Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54–65. 4. Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328;
5. Hughes et al. Mol Cancer Ther 2009;8:1885–1892
9
A pertuzumab és trastuzumab kombinációja erőteljesebben
gátolja a HER2 jelátviteli utakat, mint az egyes hatóanyagok
önmagukban adva
SOS
RAF
MEK
mTOR
AKT
10
CLEROPATRA vizsgálat
n=406
Placebo + trastuzumab
PD
Docetaxel*
HER2+ mBC
≥6 ciklus ajánlva
1:1
(N = 808)
Pertuzumab + trastuzumab
n=402
PD
Docetaxel*
≥6 ciklus ajánlva
• Stratifikáció: geográfiai régiók, előző kezelések (neo/adjuváns CT +/-)
• Adagolás q3w:
− Pertuzumab/Placebo:
− Trastuzumab:
− Docetaxel:
840 mg kezdő, 420 mg fenntartó
8 mg/kg kezdő, 6 mg/kg fenntartó
75 mg/m2, eszkalálva 100 mg/m2-ig, ha tolerálható
* <6 ciklus megengedett elfogadhatatlan toxicitásig vagy PD-ig; >6 adható a vizsgáló mérlegelése alapján
mBC, metastatic breast cancer; PD, progressive disease
Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.
Progression-free survival (%)
Elsődleges végpont: Függetlenül értékelt PFS
100
Ptz + T + D: median 18.5 hónap
90
Pla + T + D: median 12.4 hónap
∆ 6,1 hónap
80
70
60
50
40
HR = 0,62
95% CI 0,51‒0,75
p<0,0001
30
20
10
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Hónapok
n = 433 PFS esemény
D, docetaxel; PFS, progression-free survival;
Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab
Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.
Függetlenül értékelt PFS előre meghatározott
alcsoportokban
Pertuzumab
előny
Placebo
előny
n
HR
95% CI
Összes
808
0,63
0,52‒0,76
Nem
Igen
432
376
0,63
0,61
0,49‒0,82
0,46‒0,81
Europa
Észak-America
Dél-America
Ázsia
306
135
114
253
0,72
0,51
0,46
0,68
0,53‒0,97
0,31‒0,84
0,27‒0,78
0,48‒0,95
Korcsoport
<65 év
≥65 év
<75 év
≥75 év
681
127
789
19
0,65
0,52
0,64
0,55
0,53‒0,80
0,31‒0,86
0,53‒0,78
0,12‒2,54
Faj
Fehér
Fekete
Ázsiai
Egyéb
480
30
261
37
0,62
0,64
0,68
0,39
0,49‒0,80
0,23‒1,79
0,49‒0,95
0,13‒1,18
Betegség típus
Visceralis betegség
Nem-visceralis betegség
630
178
0,55
0,96
0,45‒0,68
0,61‒1,52
ER/PgR státusz
Pozitív
Negatív
Ismeretlen
388
408
12
0,72
0,55
0,55‒0,95
0,42‒0,72
─
IHC 3+
FISH-pozitív
721
767
0,60
0,64
0,49‒0,74
0,53‒0,78
Előzetes (neo)adjuváns
kemoterápia
Régió
HER2 státusz
0
0,2
0,4
0,6
1
2
ER, estrogen receptor; IHC, immunohistochemistry; FISH, fluorescence in situ hybridization; PgR, progesterone receptor;
PFS, progression-free survival
Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.
Teljes túlélés: interim analízis
Medián után követési idő: 19,3 hónap, n = 165 OS esemény
100
90
Teljes túlélés (%)
80
70
HR = 0.64*
95% CI 0.47‒0.88
p = 0.0053*
60
50
40
30
Ptz + T + D: 69 esemény
20
Pla + T + D: 96 esemény
10
0
0
5
10
15
25
30
35
40
45
31
4
0
0
Idő (hónapok)
n at risk
Pertuzumab + T + D
20
402
387
367
251
161
87
Placebo + T + D
406
383
347
228
143
67
24
2
0
0
Az interim OS elemzés nem érte el még az előre meghatározott O’Brien-Fleming leállítási határértéket (HR ≤0.603; p
≤0.0012)
D, docetaxel; OS, teljes túlélés; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab
Kardiális tolerabilitás
Placebo
Pertuzumab
+ trastuzumab + docetaxel + trastuzumab + docetaxel
(n = 397)
(n = 407)
Vizsgáló által értékelt
szimptómás LVSD*
Függetlenül elbírált
szimptómás LVSD*
LVEF csökkenés <50%-ra ÉS
≥10%-kal a kiindulási értékhez
képest
1,8%
1,0%
1,0%
1,0%
6,6%
3,8%
* LVSD - NYHA class III/IV
LVEF, left ventricular ejection fraction; LVSD, left ventricular systolic dysfunction
Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.
15
Grade ≥3 mellékhatások (incidencia ≥5%)
Placebo
+ trastuzumab + docetaxel
(n = 397)
Pertuzumab
+ trastuzumab + docetaxel
(n = 407)
182 (45,8)
199 (48,9)
Lázas neutropenia
30 (7,6)
56 (13,8)
Leukopenia
58 (14,6)
50 (12,3)
Hasmenés
20 (5,0)
32 (7,9)
Mellékhatás, n (%)
Neutropenia
Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.
16
Összegzés
• A CLEOPATRA elérte elsődleges végpontját és szignifikáns,
klinikailag jelentős PFS előnyt igazolt (HR = 0,62) HER2+ mBCben
– Median PFS megnőtt 6,1 hónappal, 12,4-ről 18,5 hónapra
– A PFS javulás konzisztens volt a vizsgált alcsoportokban is
– A pertuzumab + trastuzumab + docetaxel kezelés fokozta a hasmenés,
rash, mucosa gyulladás, lázas neutropenia és bőrszárazság
előfordulását
– Ezek a mellékhatások elsődlegesen Gr 1/2 fokozatúak és jól kezelhetők
voltak, mindamellett csak a docetaxel kezelés során fordultak elő
– A cardialis mellékhatások incidenciája nem emelkedett
• Ez az új rezsim megváltoztathatja a HER2+ mBC 1L kezelésének
eddigi gyakorlatát
Baselga J et al. 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); Abstract S5-5.
17
NCCN és AGO irányelvek a HER2-pozitív mBC
pertuzumab kezelésére vonatkozóan
NCCN Irányelvek
v3.2012
AGO Irányelvek
2012 Update
Elsővonalas kezelés
Pertuzumab és Herceptin® + docetaxel
HER2-pozitív mBC kezelése
(kategória 1)
•Az új kombinációs terápia (pertuzumab
Pertuzumab és Herceptin® + paclitaxel
(kategória 2)
Másodvonalas kezelés
Pertuzumab és Herceptin®, kombináció
és Herceptin® + docetaxel) a kezelési
lehetőségek számát növeli
•A pertuzumab EMA törzskönyvezési
engedélyének elbírálása folyamatban
van
kemoterápiával vagy anélkül (vinorelbine
vagy taxán)
AGO: Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (German Gynacological Oncology Group)
1. NCCN Guidelines® Breast Cancer v3.2012. 2. Scharl A, et al. Breast Care 2012; 7: 322–335
18
A jövő útjai ...
Új indikáció:
neoadjuváns
Herceptin

Új alkalmazás:
szubkután
Herceptin
HER2-ellenes
antitest terápia
Új hatóanyag és
hatásmechanizmus:
Pertuzumab
Új entitás és
hatásmechanizmus:
T-DM1
19
DM1: Potens citotoxikus ágens - Maytenus serrata nevű,
Etiópiában őshonos fából nyert hatóanyag
• A DM1 egy maytansinoid, az antimitotikus
maytansine számos származékának egyike
• Maytansinoid-ok:
• 24-270x potensebb szerek, mint a paclitaxel
• 2-3 nagyságrenddel potensebbek, mint a
doxorubicin
DM1
• A DM1 gátolja a mikrotubulusok
kialakulását, ami apoptózishoz vezet
• Közvetlenül a mikrotubulusokhoz kötődve
gátolja a polimerizációt, megállítja a
sejtciklust és sejthalált okoz
DM = derivative of maytansine
20
Trastuzumab Emtansine (T-DM1):
Hatásmechanizmus
HER2
T-DM1
Emtansine
felszabadulása
P
A mikrotubulus
polimerizáció
gátlása
P
P
Lizoszóma
Internalizáció
Sejtmag
Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.
21
Példa a rendkívül ígéretes, fázis II-es vizsgálati eredményekből:
Trastuzumab Emtansine (T-DM1) Versus
Trastuzumab + Docetaxel in Previously Untreated
HER2-Positive Metastatic Breast Cancer (MBC):
Primary Results of a Randomized, Multicenter, OpenLabel Phase II Study (TDM4450g/BO21976)
SA Hurvitz,1 L Dirix,2 J Kocsis,3 L Gianni,4 MJ Lu,5 J Vinholes,6 C Song,7
B Tong,7 Y-W Chu,7 EA Perez8
1UCLA
Jonsson Comprehensive Cancer Center and Translational Oncology Research International, Los Angeles, CA, USA;
Hospital, Antwerp, Belgium; 3Semmelweis University Hospital, Budapest, Hungary; 4San Raffaele
Hospital, Milan, Italy; 5Division of Hematology and Oncology, State University of New York at Stony Brook, Stony Brook,
NY, USA and Shijitan Hospital, Beijing, China; 6Clinica de Oncologia, Porto Alegre, Brazil; 7Genentech, Inc., South San
Francisco, CA, USA; 8Mayo Clinic, Jacksonville, FL, USA
2Sint-Augustinus
Hurvitz SA, et al. Abstract 5.001. ESMO 2011.
Vizsgálati design
Trastuzumab
HER2-pozitív,
rekurrens,
lokálisan kiterjedt
vagy
metasztatikus
emlőrák
(N=137)
8 mg/kg kezdő dózis;
6 mg/kg q3w iv.
1:1
PDa
+ Docetaxel
75 vagy 100 mg/m2 q3w iv.
Crossover a
T-DM1-hez
(lehetőség)
(n=70)
T-DM1
3,6 mg/kg q3w iv.
PDa
(n=67)
• Randomizált, fázis II, nemzetközi, nyílt vizsgálat
• Elsődleges végpontok: PFS (vizsgálók által értékelt) és biztonságosság
• Analízis alapja: a 2010 november 15-én rendelkezésre álló klinikai addatok (T-DM1 crossover előtt)
• Főbb másodlagos végpontok: OS, ORR, CBR és QoL
aA
kezelés progresszióig vagy nem akceptálható toxicitásig folyt.
23
PFS (a vizsgálók által értékelve)
Median PFS, Hazard 95% CI
hónap
ratio
1.0
Trastuzumab
+ docetaxel (n=70) 9,2
T-DM1
(n=67) 14,2
PFS valószínűség
0.8
0,594
0,364–
0,968
P érték
0,0353
0.6
0.4
0.2
9,2
14,2
0.0
0
2
4
Veszélyeztetett betegek száma
T+D
70
66
63
T-DM1 67
60
51
6
8
10
Hónap
53
46
43
42
27
35
12
12
22
14
4
15
16
18
2
6
2
3
20
0
0
24
Mellékhatások összegzése
Trastuzumab +
docetaxel (n=66)
n (%)
T-DM1 (n=69)
n (%)
Bármely grade ≥3 AE
59 (89,4)
32 (46,4)
A vizsgálati terápia bármely
komponensének megszakításához
vezető AE (bármely grade)
19 (28,8)
5 (7,2)
1 (1,5)a
1 (1,4)b
17 (25,8)
13 (18,8)
Halálhoz vezető AE
Súlyos AE (bármely grade)
a
Kardiopulmonaris elégtelenség
Hirtelen halál
AE: mellékhatások
b
25
EMILIA vizsgálat DESIGN
HER2+ LABC vagy
MBC (N=980)
T-DM1
3.6 mg/kg q3w IV
•Előző taxán és
trastuzumab
•Progresszió a
metasztatikus terápia
mellett vagy az
adjuváns kezelést
követő 6 hónapon belül
PD
1:1
1000
Capecitabine
os bid, napok 1–14, q3w
+
Lapatinib
1250 mg/day per os qd
mg/m2 per
PD
•
Stratifikációs tényezők: világ régió, a metasztatikus vagy a lokálisan
előrehaladott betegségre kapott előző kemoterápiák száma, visceralis betegség
•
Elsődleges végpontok: PFS független értékelése,OS és biztonságosság
•
Másodlagos végpontok: a PFS vizsgálók általi értékelése, ORR, válasz
időtartama, a tünetek progressziójáig eltelt idő
26
Progressziómentes túlélés független értékelése
Medián
Események
(hónapok)
száma
Cap + Lap
6.4
304
T-DM1
9.6
265
Stratifikált HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77)
P<0.0001
Progressziómentes túlélés aránya
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Idő (hónapok)
A kockázatnak kitett betegek száma:
Cap + Lap 496
404
310
176
129
73
53
35
25
14
9
8
5
1
0
0
T-DM1
183
130
101
72
54
44
30
18
9
3
1
0
495
419
341
236
Nem stratifikált HR=0.66 (P<0.0001).
www.esmo2012.org
27
A progressziómentes túlélés alcsoport elemzése
Cap + Lap T-DM1
Kiindulási
paraméterek
Total
n
Minden beteg
991
6.4
9.6
0.66 (0.56, 0.78)
Régió
US
Nyugat-Európa
Egyéb
270
317
404
5.7
6.4
6.9
8.5
10.9
9.6
0.70 (0.51, 0.98)
0.56 (0.41, 0.74)
0.73 (0.56, 0.94)
MBC vagy nem reszekábilis LABC
0–1
609
6.7
>1
382
5.7
10.3
8.5
0.68 (0.55, 0.85)
0.63 (0.49, 0.82)
9.6
8.5
0.55 (0.45, 0.67)
0.96 (0.71, 1.30)
Medián, Medián,
hónaok hónapok
HR
(95% CI)
T-DM1 Cap + Lap
jobb
jobb
Előző kemoterápiák száma
Betegség kiterjedése
Visceralis
669
Nem visceralis
322
5.7
10.2
Hazard ratio 0.2
0.5
1
2
www.esmo2012.org
5
28
Teljes túlélés: 2. interim analízis (megerősítő)
Események
Medián (hónapok)
száma
Cap + Lap
25.1
182
T-DM1
30.9
149
Stratifikált HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P=0.0006
1.0
85.2%
Hatásossági leállítási határérték P=0.0037 vagy HR=0.727
0.8
Túlélés
78.4%
64.7%
0.6
51.8%
0.4
0.2
0.0
0
2
4
No. at risk:
Cap + Lap 496 471 453
T-DM1
495 485 474
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
36
159 133 110 86
197 164 136 111
63
86
45
62
27
38
17
28
7
13
4
5
Idő (hónapok)
435 403 368 297 240 204
457 439 418 349 293 242
Data cut-off 2012. Július 31.; Nem stratifikált HR=0.70 (P=0.0012).
www.esmo2012.org
29
ORR és DOR a mérhető betegséggel rendelkező
betegek körében
Objectív reszponziós arány
(ORR)
A válasz időtartama (DOR)
Különbség: 12.7% (95% CI, 6.0, 19.4)
Medián, hónapok (95%
CI)
6.5 (5.5, 7.2)
12.6 (8.4, 20.8)
43.6%
50
Betegek, %
40
30.8%
30
20
10
120/389
A progressziómentesség aránya
P=0.0002
1.0
0.8
Cap + Lap
T-DM1
0.6
0.4
0.2
0.0
173/397
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
Cap + Lap
Idő (hónapok)
T-DM1
Betegszám
Cap + Lap 120 105 77 48 32 14
T-DM1
9
8
3
3
1
1
0
0
0
0
0
0
0
173 159 126 84 65 47 42 33 27 19 12
8
2
0
0
0
0
0
0
www.esmo2012.org
30
Mellékhatások
Grade ≥3, előfordulás: ≥2%
Mellékhatások
Cap + Lap
(n=488)
Minden
Grade ≥3, %
grade, %
T-DM1
(n=490)
Minden
grade, %
Grade ≥3, %
Hasmenés
Kéz-láb szindróma
Hányás
Neutropenia
Hypokalemia
Fáradtság
Nausea
Nyálkahártya
gyulladás
79.7
58.0
29.3
8.6
8.6
27.9
44.7
20.7
16.4
4.5
4.3
4.1
3.5
2.5
23.3
1.2
19.0
5.9
8.6
35.1
39.2
1.6
0.0
0.8
2.0
2.2
2.4
0.8
19.1
2.3
6.7
0.2
Thrombocytopenia
AST emelkedése
ALT emelkedése
Aneamia
2.5
9.4
8.8
8.0
0.2
0.8
1.4
1.6
28.0
22.4
16.9
10.4
12.9
4.3
2.9
2.7
ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase.
www.esmo2012.org
31
Kardiális diszfunkció
Cap + Lap
T-DM1
Kardiális diszfunkció AEs,a n (%)
Minden grade
Grade 3
(n=488)
15 (3.1)
2 (0.4)
(n=490)
9 (1.8)
1 (0.2)
Legalacsonyabb LVEF érték a kiindulást
követően, n (%)
≥45%
≥40 to <45%
<40%
(n=461)
(n=482)
454 (98.5)
4 (0.9)
3 (0.7)
476 (98.8)
3 (0.6)
3 (0.6)
LVEF <50% és ≥15 pontos csökkenés a
kiindulást követően, n (%)
(n=445)
7 (1.6)
(n=481)
8 (1.7)
a
csökkent ejekciós frakció, balkamra-diszfunkció; nem tartozik bele egyéb kardiális
mellékhatás (myocardialis infarktus, pitvarfibrilláció)
www.esmo2012.org
32
Következtetések
Az EMILIA vizsgálatban a T-DM1 elérte a vizsgálat célkitűzéseit:
• A PFS szignifikáns javulása
– Medián PFS: Cap + Lap 6,4 hónap; T-DM1 9,6 hónap
– HR=0.650; P<0.0001
• Az OS szignifikáns javulása
– Medián OS: Cap + Lap 25,1 hónap; T-DM1 30,9 hónap
– HR=0,682; P=0,0006
A másodlagos végpontok szignifikáns javulása a T-DM1 kezelés
mellett1
A T-DM1 kedvezőbb biztonságossági profillal rendelkezett, mint a Cap
+ Lap
A T-DM1 jelentős kezelési lehetőség a HER2-pozitív metasztatikus
emlőrákban
1Welslau
et al. ESMO 2012, Poster 329P.
www.esmo2012.org
33
A jövő: T-DM1 és pertuzumab kombinációja
MARIANNE
MARIANNE: a T-DM1 és pertuzumab kombináció hatásosságának
vizsgálata a HER2-pozitív metasztatikus emlőrák első vonalbeli kezelésére
HER2-pozitív MBC
Nincs előző kemoterápia
(n = 1092)
Trastuzumab
+ taxane
T-DM1 +
pertuzumab
Elsődleges
végpontok:
T-DM1 +
placebo
Másodlagos végpontok:
ORR, OS, CBR, TTF, DoR
PFS, biztonságosság
www.clinicaltrials.gov. NCT01120184
TTF = time to treatment failure; DoR = duration of response
www.esmo2012.org
34

similar documents