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Mielodisplasias
Leucemias agudas
Juan Dupont
CEMIC
AMA 2014
Caso clínico
• Un hombre de 71 años, con anemia progresiva (de HB:
11.0 g% a 9.8g%)desde hace un año y medio
• Recibió varios tratamientos (Fe, vitaminas) sin
respuesta
• Por síntomas anémicos es enviado para evaluar
(transfusión, tratamiento)
• VCM 105 fl, ferremia Nl, ferritina elevada)
• Evaluación general, EPOC, función hepática, renal
normales. Medicaciones: broncodilatadores, esteroides
aerosoles
• No tiene organomegalias
Sindromes Mielodisplásticos (SMD)
Ubicación en el espectro de las insuficiencias y las
enfermedades proliferativas medulares
Nutricionales
Vit B12, fólico,
Cu++
Anemia
Aplástica
SMD
Sindromes
mieloproliferativos
Crónicos
LMMC
Leucemia
Mieloblástica
Sindomes Mielodisplásticos
Definición clínico hematológica
• Anemia crónica, generalmente macrocítica
• Sin deficiencia de factores nutricionales
• Asociada con frecuencia a neutropenia y/o
trombocitopenia
• Sin organomegalia
• Sin causas clínicas reconocibles (anemia
asociada a cáncer, IRC, AR, osteomielitis, etc.)
Incidencia/100.000/año
SMD. Frecuencia
____ Masc
____ Fem
Edad
Germing U. Haematologica, 2004;89:905-910
SMD en pediatría: infrecuente, 1/3 asociado a desordenes constitucionales
SMD: Criterios mínimos
de diagnóstico
1 PRE-REQUISITOS:
- Citopenias persistentes por más de 6 meses:
Hb < 11 g/dl –1, PMN < 1500 μL-1, Plaq < 100.000 μL-1
- Descartar otras causas
2
3
CRITERIOS DECISIVOS: (uno o mas)
–
–
–
Displasia >10% en uno o mas linaje, o sideroblastos en anillo >15%
Aumento de blastos en extendidos de MO 5–19%
Anormalidades cromosómicas típicas (citogenético convencional o FISH)
CO-CRITERIOS: (en ausencia de (2), Altamente sospechoso de SMD
- Anormalidades en CMF indicativas de clonalidad
- Alteraciones moleculares que indiquen clonalidad
- Alteraciones persistentes y marcadas en cultivos de progenitores Mieloides
Valent P et al Leuk Res 2007; 31:727-736
SMD. CLASIFICACIÓN DE LA OMS 2008
Nombre
Abrev
Característica
% de ptes
AR
Anemia y displasia eritroide
10
NR
Neutropenia y displasia granulocítica
<1%
TR
Trombocitopenia y displasia MgK
<1%
Anemia refractaria con
sideroblastos en anillo
ARSA
>=15% sideroblastos en anillo
5
Sindrome 5q-
Del(5q)
Deleción aislada 5q31 , anemia,
megacariocitos hipolobulados
5
Citopenia refractaria con
displasia Multilinaje
CRDM
Displasia multilinaje con >1 citopenia
C/s sideroblastos en anillo
20
Anemia Refractaria con
exceso de blastos, tipo I
AREB-1
5-9% blastos
20
Anemia Refractaria con
exceso de blastos, tipo II
RAEB-2
10-19% blastos; ± bastones de Auer
20
Inclasificable
SMD-I
No entra en las otras categorías
10
SMD Pediátrico
SMD-P
Frec. Hipocelulares, pancitopenias
Raras
Citopenia Refractaria con
displasia unilinaje
Enfermedades Mielodisplásticas/mieloproliferativas: Leucemia Mielomonocítica Crónica, Leucemia Mielomonocítica Juvenil
0MS. CLASIFICACIÓN DE LAS NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS 2008.
granular
megaloblastoide
Neutrófilo Hipogranular < 10%
MGK
cariorrexis
BLASTO
ARSA-T (ANEMIA REFRACTARIA CON SIDEROBLASTOS
EN ANILLO Y TROMBOCITOSIS
ENTIDAD
PROVISIONAL
NMP/MD
ANEMIA
SIDEROBLASTOS EN
ANILLO
TROMBOCITOSIS
(> 450.000/mm3)
MUTACION JAK2
Leucemia Mielomonocítica Crónica
• Criterios mínimos:
– monocitos > 1000/mm3,
– <20% blastos, (LMMC I y LMMC II)
– ó displasia, ó citopenias, citogenético anormal, monocitosis
persistente
•
•
•
•
•
•
•
•
IPSS poco útil (sin citopenias significativas)
Mielodisplasia vs mieloproliferativo
LDH y linfocitosis: adversos
Esplenomegalia, serositis, infiltración cutánea, artritis,
Pocas (2%) mutaciones JAK2 V617F
Cariotipo anormal frec -7, peor pronóstico
Responden a agentes hipometilantes
t(5;12)= Imatinib
ALTERACIONES CROMOSOMICAS EN MSD 1ºrios
FRECUENCIA 40-70%
del (5q)
del (20q)
-7
-y
otras
No balanceadas: t(1;17)
t(5;17)
Trans. Balanceadas: t(3;3)
t(5;12)
1%
t(3;21)
La mas frec
+8
7q-/del 7
•SMD
•AREB/AREB-T
30%
•LMMC
20%
•AR
<5%
•-LMA/SMD secundarios 66%
•-LMA “de novo”
10%
•Aumenta significativamente >60 años
•myeloid leukemia suppressor gene en el segmento 7q22 múltiple
genes en 7q22 -31.1 relacionados con leucemogénesis
Síndrome 5qAnemia macrocítica
Trombocitosis
Leucopenia leve
Megacariocitos mononucleares
Deleción intersticial del(5q)
incluyendo banda q31
Cromatina abierta
Transcripción activa
Cromatina condensada
Transcripción inactiva
DNA metilado
Histonas deacetiladas
Histonas
acetiladas
Histonas
deacetiladas
HDAC
Histona
deacetilasa
Islotes Cpg
metilados
Metiltransferasa
de ADN
La metilación del ADN puede silenciar genes supresores de tumor,
como p 15, y contribuir a la progresión de la enfermedad
Silverman, 2001.
Sindromes Mielodisplásicos. Pronóstico
Variable
0
0.5
1
MO blastos
<5%
5-10%
Cariotipo
Bueno
Intermedio
citopenias
0/1
2/3
1.5
-
11-20
2
20-30
Pobre
Score Pronostico
Sv:
Tpo a LA
Bajo riesgo= 0
Intermedio I= 0.5-1
Intermedio II= 1.5-2
Alto riesgo= ≥2.5
5.7 a
3.5 a
1.2 a
0.4 a
9.4 a
3.3 a
1.1 a
0.2 a
(en 25%)
Greemberg BLOOD 1997
IPSS: 926 pacientes sin tratamiento (Düsseldorf)
Score
% ptes
Bajo
Int-1
Int-2
Alto
20%
30%
20%
30%
Sobrevida media
82 meses
31 meses
19 meses
8 meses
Bajo
Int-1
Int-2
Alto
Meses
Adaptado de Giogounidis A. EHA 2006
OTROS SISTEMAS PRONOSTICOS
WPSS:Incorpora como factor pronostico a subgrupo WHO
el requerimiento transfusional y cariotipo
0
1
2
CATEGORIAS DE LA OMS
AR. ARSA
5q-
CRDM
CRDMSA
AREB1
CARIOTIPO
Bueno
Int
Malo
REQ. TRASNFUSIONAL
no
reg
Grupo de riesgo:
Muy bajo =0
Bajo
=1
Intermedio =2
Alto
=3-4
Muy alto = 5-6
sv
103
72
40
21
12
½
3
AREB2
LMA
2a
0.0
0.11
0.28
0.52
0.79
5a
0.06
0.24
0.48
0.63
1
Predice sobrevida v y evolucion a LA
en cualquier momento de la evolucion
Malcovati JCO 2007, ClinHO NA 2009
EPO + G-CSF: IMPACTO EN LA SV
•
•
•
•
•
•
•
Epo + G-CSF (n=123) vs no tto
(n=237)
Hb < 10 g/dl o requerimiento
transfusional
< 2 U GR/mes
48/123 (39%) rta eritroide
25/85 (29%) independencia de
transfusiones
Duración media de la rta 23 meses
> SV con Epo + G-CSF (HR 0.61,
P=0.002)
La > SV se observa en el grupo con
requerimiento transfusional < 2
U/mes (HR 0.44, P<0.001)
Jadersten et al. JCO 2008;26: 3607-3613
≥ 2 U GR/mes
Citidina (normal), Azacitidina y
Desoxiazacitidina
mecanismos de acción
• Reemplazan a citidina en el ADN (y ARN)
• En dos “vueltas” de síntesis, el ADN “mula”
atrapa a las DNMTs e impide su acción metilante
• La Azacitidina, que contiene ribosa se incorpora
también a ARN (a través de la uridin citidin
kinasa)
• Se “normalizan” genes silenciados
– Cáncer: MLH1 (mismatch repair gene), VHL (von
Hippel-Lindau, p16/CDKN2A, BRCA1
– SMD: p15, SOCS 1, HIC 1, SPH-1 DAP kinasa, y el gen de
-catenina (5 q-)
citidina
5 Azacitidina
Decitabine
Azacitidina
• Inhibidor de
metiltransferasa
• Aprobado FDA (2004) para
todos los subtipos de SMD
– AR o ARS con neutropenia o
trombocitopenia, o
dependiente de transfusiones
– AREB (AREB-t)
– LMMC
• Dosis
– 75 mg/m2 dia x 7 días cada
28
AZA 001.Sobrevida Global
Log-Rank p=0.0001
HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77]
Muertes: AZA = 82, CCR = 113
1.0
0.9
Mediana de seguimiento 21m
Diferencia : 9.4 meses
0.8
Sobrevida
0.7
50.8%
0.6
24.4 meses
0.5
0.4
15 meses
26.2%
AZA
0.3
CCR
0.2
0.1
0.0
0
5
10
15
20
Meses
Fenaux P et al. Lancet Oncology 2009;10:223-32
25
30
35
40
“Aunque el 91% de las respuestas se produjeron los
primeros por 6 ciclos, la continuación de azacitidina
mejora de categoría en la respuesta en el 48% de los
pacientes”
Lenalidomida. Respuestas citogenéticas en
SMD
Anomalía cromosómica
Del (5)(q31.1)
Aislada
c/tri 21
Del (20)(q11.2)
t(1;22)(q21p11.2)
Otras*
Total
#pts
1
>50%resp
Resp completa
12
10 (83%)9 (75%)
11
9
8
1
1
1
2
0
0
1
1
5
0
0………………..
20
11(55%) 10(50%)
Síndrome 5q-
*Otras: +19, t(3;3), +8, -X, y complejas
NEJM oct 5, 2006
Anemia macrocítica
Trombocitosis
Leucopenia leve
Megacariocitos mononucleares
Deleción intersticial del(5q)
incluyendo banda q31
Lenalidomida, MDS libres de transfusiones
NEJM oct 5, 2006
89%
90
La respuesta al tto
Inmunosupresor:
80
70
60
50
1. Es mayor en
SMD con DR15+
48%
2. Es mayor en las
SMD con fenotipo
PNH
40
30
20
23%
17%
10
Nutricionales
Vit B12, fólico,
Cu++
0
DR15+
(14/29)
DR15(8/48)
MSD
CD59(6/8)
MSD
CD59+
(8/30)
Anemia
Aplástica
SMD
Sindromes
mieloproliferativos
Crónicos
LMMC
Leucemia
Mieloblástica
SMD: Algoritmo terapéutico
IPSS bajo o Int 1
Cariotipo
del (5q)
Otros
Epo sérica /requerimiento transfusional
lenalidomida
Score 0-1
rEpo ± G-CSF
* > 20 U GR/año
º SMD hipoplásico/HLA DR15+
Score 2
talidomida
5-Aza
decitabina
lenalidomida
quelantes*
GAL ± CSAº
Mutaciones de TET2 en SMD
SMD: Algoritmo terapéutico
IPSS alto o Int 2
Elegible para trasplante ?
SI
Trasplante alogénico
NO
Terapia de soporte
Quimioterapia símil LMA
5-Aza
decitabina
SMD y Trasplante de progenitores
hematopoyéticos alogénico
• El trasplante sigue siendo la ùnica opciòn
potencialmente curativa .
• En todo paciente con Dx de SMD con IPSS
int-2 y alto, debe estudiarse HLA y posibles
donantes y definir estrategia terapeùtica.
Mielodisplasias. Síntesis
• Enfermedades de la hematopoyesis que resultan en
eritropoyesis ineficaz (citopenias) y/o progresión a
leucemia aguda (blastos)
• Prevalentes en la población adultos >60 años
• Displasia uni o multilineal
• Requerimiento transfusional
• Alteraciones citogenéticas (predominante deleciones)
• Alteraciones epigenéticas (hipermetilación de genes
supresores/reguladores)
• Respuesta a agentes estimulantes eritropoyéticos,
hipometilantes, inmunomoduladores, inmunosupresores
• Algunas mutaciones predicen la respuesta a diferentes
agentes
• Trasplante de médula ósea.
LEUCEMIAS AGUDAS
CLASIFICACION
LEUCEMIA AGUDA
Definición.• Enfermedad neoplásica de la medula ósea que afecta
un clon de
células hematopoyéticas, que se
caracteriza por una proliferación desordenada de
estas células en la médula ósea, el desplazamiento
de los elementos medulares normales y la infiltración
del resto de los órganos de la economía.
LEUCEMIA AGUDA
CLASIFICACIÓN
• DE ACUERDO A LA EVOLUCIÓN
– AGUDAS
– CRÓNICAS
• DE ACUERDO AL ORIGEN CELULAR
– LINFOCÍTICA
– GRANULOCÍTICA
LEUCEMIA AGUDA
Factores predisponentes.-(1)
• Etiología desconocida
• De origen clonal
• Posiblemente
multifactorial:
 Expresión de oncogénes


MLL, MYC, ABL, BCL-2,
RAS
Formación de génes
quiméricos



BCR/ABL (LAL o LGC)
PML/RAR-alfa (LAMM3)
AML1/ETO (LAM)
Factores predisponentes.-(2)
• Exposición a derivados del
benceno.
• Exposición a radiaciones
ionizantes.
• Exposición a agentes
alquilantes.
• Virus
– Retrovirus (HTLV-I, HTLVII)
• Alteraciones genéticas
– Síndrome de Down
– Anemia de Fanconi
CLASIFICACIÓN
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
• ALTERACIÓN
– SERIE BLANCA
– SERIE ROJA
– SERIE PLAQUETARIA
• DEMOSTRACIÓN DE BLASTOS EN SANGRE O MÉDULA
ÓSEA
LEUCEMIA AGUDA
CUADRO CLINICO(1)
SINTOMA
LAL(%)
LAM(%)
FATIGA
92
22
FIEBRE
71
75
INFECCION
17
31
HEMORRAGIA
51
22
DOLOR OSEO
79
18
LEUCEMIA AGUDA
CUADRO CLINICO(2)
SIGNO
LAL(%)
LAM(%)
ESPLENOMEGALIA
83
61
HEPATOMEGALIA
74
55
ADENOMEGALIA
76
55
DOLOR OSEO
69
65
HEMORRAGIA
50
46
INFILTRACION SNC
80
38
LEUCEMIA AGUDA
LABORATORIO
•
•
•
•
Anemia
90%
Leucocitosis
50-60%
Trombocitopenia 90%
Blastos circulantes
Leucemia Aguda, púrpura cutánea y
manchas de Roth
Leucemia monocítica. Infiltrado de encías
LMA, infiltrados cutáneos
•Frecuencia: 10%
•violáceas, sobreelevadas, no
dolorosas, en ocasiones
diseminadas
Leucemia aguda, Sindrome de
Sweet
• Dermatosis neutrofílica aguda
• paraneoplásica
• probablemente mediada por
citokinas
• es independiente del n° de
leucocitos
• se presenta en otras
enfermedades (LLA
linfoproliferativos
LLA. Infiltrado testicular
•Rara: 1-2% al inicio
•10-15% en las recaídas
•infiltración intersticial
predominante
LLA, infiltración de SNC
<5% de los niños, 10-15% de los
adultos al inicio.
30% de las recaídas
Meiningea, base de cráneo
Parálisis de nervios craneanos: VII,
III, IV y VIII.
Método: punción lumbar y
citocentrifugación, citomrtría de
flujo de LCR
LLA, tumor mediastinal
LEUCEMIA AGUDA
CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA(1)
Leucemia Aguda Linfoblástica.LAL-L1 Linfoblástica “típica”
 LAL-L2 Linfoblástica “atípica”
 LAL-L3 Linfoblástica tipo “Burkitt”

LEUCEMIA AGUDA
LEUCEMIA AGUDA
LEUCEMIA AGUDA
LLA L3, t(8;14)
LLA, t(9;22), bcr/abl
LEUCEMIA AGUDA MIELOBLÄSTICA
CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA(2)
Leucemia Aguda Mieloblástica. LA-M0 mieloblástica con diferenciación mínima
 LA-M1 mieloblástica inmadura
 LA-M2 mieloblástica madura
 LA-M3 promielocítica hipergranular
 LA-M4 mielomonoblástica
 LA-M5 monoblástica pura
 LA-M6 eritroleucemia
 LA-M7 megacarioblástica
Leucemia Promielocítica Aguda
(LPA, FAB-M3)
• Promieloblastos con
gránulos azurófilos
abundantes y
prominentes
• Bastones de Auer
• Coagulación intravascular
diseminada
• Mas frecuente en la
población
Hispanoamericana
• Respuesta completa con
ATRA (ácido trans
retinoico)
• Respuestas completas a
Trióxido de arsénico
Duración de la remisión completa en LMA
M3
LEUCEMIA AGUDA
CLASIFICACIÓN CITOGENÉTICA(2)
Leucemia aguda linfoblástica.PRECURSOR LAL-B
t(9;22) (q34;q11)
t(4;11) (q21;q23)
t(1;19) (q23;p13)
del(6q)
t(11;14) (q13;q32)
t o del 12p12
9p+21
LAL-B
t(8;14) (q24;q32)
t(8;22) (q24;q11)
t(2;8) (p11-13;q24)
LAL-T
t o del 14q11
t(11:14) (p13;q11)
t(10;14) (q24:q11)
t(1;14) (p34;q11)
LEUCEMIA AGUDA
CLASIFICACIÓN CITOGENÉTICA(1)
Leucemia aguda mieloblástica.Relativamente
Especificos
M2 t(8;21) (q22;q22)
M3 t(15;17) (q22;q21)
M4 inv(16) (q13;q22) o del((16)
(q22)
M4 (M5) t(8;16) (p11;p13)
M5 t(9;11) (p21;p23)
Otros
t(9;22) (q34;q11)
t(6;9) (p23;q34)
t(3;3) (q21;q29) inv(3)
(q21q26)
+8
+21
5q-/-5
7q-/-7
t o del 12p11-p13
LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA
TRATAMIENTO(1)

Tratamiento.-(1)
Inducción a la remisión
 Consolidación
 Profilaxis al SNC
 Intensificación
 Mantenimiento
 ? Transplante de médula ósea

Agentes quimoterápicos en inducción de
LLA (adultos)
CUADRO GENERAL DE TÁCTICAS
TERAPÉUTICAS EN LMA
INDUCCIÓN
 3/7 DNR ó IDA + ARAC(dosis standard)
 DNR ó IDA + HDARAC
 + - Factores de crecimiento
CONSOLIDACIÓN
 HDARAC + ó - VP16
 Autotrasplante
 Trasplante alogénico (en HLA compatible)
MANTENIMIENTO : Sí vs. No
LEUCEMIA AGUDA
Pronóstico.• Remisión completa
– LAL: 90%
– LAM: 60% a 70%
• Sobrevida libre de enfermedad a 5 años
– LAL: 60%
– LAM: 20%
Leucemia linfoblastica aguda Phi+
• Corresponde a aproximadamente al 20-30% (incrementa con la
edad) de las LLA del adulto
• Mal pronóstico
– Imatinib (en combinación con Qt antileucémica)
• Con QT 400: respuesta >90%, mortalidad >10%,
• Sólo 600/800 imatinib+corticosteroides: baja respuesta
– Dasatinib 140 – esteroides y combinaciones con Qt
• RC:100%
• MMR a 85 dias: 52%
• SV 3.3 años 44,7% comparable a la SV de los jóvenes(EWALL)
– Nilotinib (pocos resultados)
• Nilo mas Qt
• Nilo alternando con imatinib
– Trasplante alogénico + TKi: 50-66% SV
– Trasplante autólogo en MRD-: 50-66% SV (aumentan las indicaciones)
Pacientes >18 años con Leucemia Linfoblástica Aguda Phi+
• recibieron terapia de inducción dasatinib 140 mg durante 84
días combinados con esteroides por primeros 32 días y
quimioterapia intratecal.
• Todos los pacientes lograron una remisión hematológica
completa (CHR): 100%, 49 (92,5%) en el día 22.
• Dasatinib (Rembre) es la mejor indicación para 1ra línea de
LLA phi+
Dasatinib as first-line treatment for adult patients with
Philadelphia chromosome-positive acute
Leucemia Mieloblástica Aguda
•
•
•
•
Enfermedad neoplásica de las 3 series hematopoyéticas
Prevalencia 3/100000/año
t(15;17), t(8;21), inv/del(16), pronóstico favorable
Edad, leucocitosis, SMD previo, tratamientos oncológicos, -7, 5, alteraciones complejas
• Tratamiento 7/3 con consolidación HDARAC
• Promielo ATRA/IDA/AsO3
• Trasplante alogénico en enfermedad refractaria o recaída y en
“alto riesgo” como primera consolidación
LEUCEMIA AGUDA
Síntesis
• Grupo de enfermedades altamente proliferativas de
los sectores linfoides o mieloides
• Características: insuficiencia medular, infiltración de
tejidos, sindromes paraneoplásicos
• Curación en jóvenes y adolescentes con regímenes
intensivos de quimioterapia (>80%)
• Menor eficacia en los adultos (<40%) y ancianos
(<10%)
• Trasplante alogeneico en LLA resistente, y en LMA
de alto riesgo

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