20110427第4回東京糖尿病治療フォーラムv3

Report
インスリン作用とMatsuda Index
-インスリン用量設定の考え方-
第4回東京糖尿病治療フォーラム
座長 東京大学大学院医学系研究科糖尿病・代謝内科 教授 門脇孝先生
2011年4月27日(水) 20:00-21:00
東京曾舘11階「ゴールドルーム』
千代田区丸の内3-2-1 03-3215-2111
埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Department of Endocrinology and Diabetes,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
糖尿病とはどんな病気か?
血糖が慢性的に上昇する病気です
インスリン分泌能
insulin secretion/resistance index
放置すると合併症が進行します
(糖尿病の診断基準の血糖値は合併症発症で決めている!)
インスリン抵抗性
Insulin resistance
Matsuda IndexとHOMA-IRからの
インスリン必要量推定
一定のインスリン感受性とインスリン抵抗性を有
する場合にインスリンが枯渇したと仮定した場合
(枯渇していない場合にはこれより少ない量で十分であるが、基礎
と追加分泌の関係の参考となる可能性がある)
食後追加分泌補充:
f(Matsuda Index)
基礎分泌補充:
h(HOMA-IR)
インスリン感受性の評価
血糖値の調節
膵臓
脂肪組織
インスリン
↑
尿糖
血糖
200 g/日
Plasma Glucose
Blood Glucose
グリコーゲン
肝臓
120g/日
乳
酸
グリコーゲン
筋肉
脳
(食事)
血糖値は制御された値で
あり制御機構が正常なら
全く血糖は上昇しない!
Insulin resistance
reduced insulin sensitivity
Liver
Muscle
Insulin resistance in the liver, and reduced
insulin sensitivity in the muscle are features
of type 2 diabetes mellitus (T2DM).
肝臓のインスリン抵抗性増大
筋肉のインスリン感受性低下
インスリン抵抗性
インスリン「治療」への抵抗性
• インスリンを用いても血糖が低下しない
Himsworth HP: Diabetes mellitus: Its differentiation into insulinsensitive and insensitive types. Lancet i:127-130, 1936.
• 1日100単位以上
• 1日1.4単位/kg体重を越える
Flier JS, Kahn CR, Roth J: Receptors, antireceptor antibodies and
mechanisms of insulin resistance. N Engl J Med 300:413-9, 1979.
インスリン「作用」への抵抗性
• インスリン測定したら糖尿病患者で高かった!
Yalow R, Berson S: Immunoassay of endogenous plasma insulin in
man. J Clin Invest 39:1157-1175, 1960.
インスリン抵抗性/感受性測定
[直接インスリンを入れ反応をみる]
Lundbaek K: Intravenous glucose tolerance as a tool in definition
and diagnosis of diabetes mellitus. Br Med J 1:1507-13, 1962.
(インスリン:非定常状態)
インスリン負荷試験
DeFronzo RA, Tobin J, Andres R: Glucose clamp technique: a
method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J
Physiol 237:E214-E223, 1979. (インスリン&ぶどう糖:定常状態)
インスリンクランプ法
[間接的にモデルでインスリン測定値から感受性を推測する]
Turner RC, Holman RR, Matthews D, et al: Insulin deficiency and
insulin resistance interaction in diabetes: estimation of their
relative contribution by feedback analysis from basal plasma
insulin and glucose concentrations. Metabolism 28:1086-1096,
1979. (何も入れない:定常状態)
HOMA-IR
Bergman RN, Ider YZ, Bowden CR: Quantitative estimation of
insulin sensitivity. Am J Physiol 236:E667-E677, 1979.
(ぶどう糖:非定常状態)
Minimal model
インスリン抵抗性/感受性測定
[直接インスリンを入れ反応をみる]
Lundbaek K: Intravenous glucose tolerance as a tool in definition
and diagnosis of diabetes mellitus. Br Med J 1:1507-13, 1962.
(インスリン:非定常状態)
インスリン負荷試験
DeFronzo RA, Tobin J, Andres R: Glucose clamp technique: a
method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J
Physiol 237:E214-E223, 1979. (インスリン&ぶどう糖:定常状態)
インスリンクランプ法
[間接的にモデルでインスリン測定値から感受性を推測する]
Matsuda M, DeFronzo RA: Insulin sensitivity indices obtained
from oral glucose tolerance testing: comparison with the
euglycemic insulin clamp. Diabetes Care 22:1462-1470, 1999.
(何も入れない:定常状態 & ぶどう糖:非定常状態~定常状態)
コンポジットインデックス
Direct Evaluation (insulin administration) 1
Therapeutic insulin resistance
Dose of insulin
dose of insulin
(Himsworth HP: Lancet i:127, 1936.)
Insulin tolerance test
Change of PG
KITT
(Lundbaek K: Brit Med J 1:1507, 1962)
Insulin suppression test
PG
SSPG
(Shen S-W et al: J Clin Invest 49:2151, 1970)
Insulin suppression test (modified by somatostatin
infusion)
PG
SSPG
(Harano Y et al: J Clin Endocrinol Metab 45:1124, 1977)
Co-administration of glucose and insulin
IRI and PG during glucose and insulin infusion SSPG
(Johnston C et al: Diabetic Med 7:110, 1990)
Direct Evaluation (insulin administration) 2
Forearm perfusion
PG, blood flow
(PGa-PGv) x Flow
(Zierler K et al: J Clin Invest 40:2111, 1961)
Euglycemic hyperinsulinemic clamp (insulin clamp)
Glucose infusion GIR
(DeFronzo RA et al: Am J Physiol 237:E214, 1979)
Measurement of Ra of glucose by a tracer
Specific activity of glucose, GIR
Rd, EGP
(Groop LC et al: J Clin Invest 84:205, 1989)
Pancreatic clamp
Specific activity of glucose, GIR
EGP
(Matsuda M et al: Metabolism 51:1111-1119, 2002)
Analysis of insulin effectiveness
Insulin and glucose infusion
ISI-delta, IRI-absolute
(Matsuda M et al: Diabetologia 50:S276, 2007)
Indirect Evaluation (measurement of plasma insulin concentration) 1
Fasting insulin
For sensitivity; 1/FI
Fasting IRI
Fasting insulin
(Yalow R et al: J Clin Invest 39:1157, 1960)
Fasting insulin
Fasting IRI (specific)
Fasting insulin
(Olefsky JM et al: Diabetes 22:507, 1973)
HOMA method
Fasting IRI, fasting PG HOMA-IR
(Turner R et al: Diabetologia 28:1086, 1979)
HOMA method updated
Fasting IRI, fasting PG HOMA-%S
(Levy JC et al: Diabetes Care 21:2191, 1998)
QUICKI
Fasting IRI, fasting PG QUICKI
(Katz A et al: J Clin Endocrinol Metab 85:2402)
HOMA-AD (*)
Fasting IRI, fasting PG, adiponectin
HOMA-AD
(Matsuhisa M et al: Diabetes Res Clin Pract, 77:151, 2007)
*: Regressed algorithm
Indirect Evaluation (measurement of plasma insulin concentration) 2
CIGMA
IRI and PG during glucose infusion
CIGMA
(Hosker JP et al: Diabetologia 28:401, 1985)
OGTT product
IRI and PG during oral glucose load
average PG x average IRI
(Levine R et al: N Engl J Med 283:237, 1970)
SI
IRI and PG during oral glucose load
SI
(Cederholm J et al: Diabetes Res Clin Pract 10:167, 1990)
Composite index or Matsuda index
IRI and PG during oral glucose load
ISI(Comp)
(Matsuda M et al: Diabetes Care 22:1462, 1999)
Si calculated from fasting and post oral glucose load
IRI and PG during oral glucose load
Sib, Si2h, SiM
(Avignon A et al: Int J Obes Relat Metab Disord. 23:512, 1999)
ISI (*)
BMI, IRI at 120 min, PG at 90 min
ISI
(Stumvoll M et al: Diabetes Care 23:295, 2000)
*: Regressed algorithm
Indirect Evaluation (measurement of plasma insulin concentration) 3
OGIS
IRI and PG after oral glucose load
OGIS
(Mari A et al: Diabetes Care 24:539, 2001)
SI (oral) : minimal model index
IRI and PG during meal load
SI (oral)
(Caumo A et al: J Clin Endocrinol Metab 85:4396, 2000)
SI (oral) : minimal model index
IRI and PG during oral glucose load
SI (oral)
(Brenda E et al: Diabetes 50:150, 2001)
SIis OGTT
IRI and PG after oral glucose load
SIis
(Bastard JP et al.: Diabetes Metab 33:261, 2007)
Minimal model (FSIVGTT)
PG and IRI after iv glucose infusion
SI
(Bergman RN et al: Am J Physiol 236:E667, 1979)
Minimal model (dynamic analysis)
PG and IRI after iv glucose infusion
SID
(Pillonetto G et al: IEEE Trans Biomed Eng 53:369, 2006)
*: Regressed algorithm
インスリンクランプ法
グルコースクランプ法の一つ
血糖 (動脈側)
(mg/dl)
糖注入量
糖注入量
(mg/kg
(mg/kg per
per min)
min)
凸
凸
インスリン注入
アルゴリズム
筋肉
(40mU/m2 per min クランプの場合)
分
インスリン注入速度
(mU/m2 per min)
0–1
127.6
1–2
113.6
2–3
101.2
3–4
90.2
4–5
80.2
5–6
71.4
6–7
63.6
7–8
56.8
8–9
50.4
9 – 10
45.0
10 –
40.0
インスリン (動脈側)
(一定にするように注入)
((mU/ml)
U/ml)
m
100
250
250
200
200
10.0
10.0
80
80
50
50
2.5
20
20
糖代謝 Rd (rate of disappearance) あるいは
60
150
60
MCR
(metabolic clearance
rate)を測定してい
150
7.5
7.5
る。
[補正はFFMやインスリン値(注入率)]
40
40
100
100
5.0
5.0
0
00
00
40
80
120
120 分
00
内因性インスリン分泌は無視
できるレベルとなる
0
40
40
80
120 分
HOMA
Homeostatic Model
Assessment
Anyone Should Appreciate the Danger of
Interpreting Ratios
空腹時の血糖値とインスリン値の比でインスリン抵
抗性が評価できる?
A: 血糖90mg/dl
インスリン 5mU/ml
比90/5=18
積90x5=450
B: 血糖90mg/dl
インスリン10mU/ml
比90/10=9
積90x10=900
比120/10=12
積120x10=1200
C: 血糖120mg/dl インスリン10mU/ml
インスリン抵抗性の順番はC,B,Aのはずだが?
インスリン抵抗性は
空腹時の血糖値とインスリン値の積で評価できる。
HOMA-IR簡易式の導入 1
Ra
 dg
 dt  k  g  V

 dk  a1  k  a2  i
 dt
インスリン感受性
a1 , a2
正の係数
g, i
血糖,インスリン値
k
V
Ra
a2
SI 
a1
the fractional disappearance rate of glucose
(insulin action)
the volume of distribution of glucose
the glucose input rate
(Radziuk J: J Clin Endocrinol Metab 85: 4426-4433, 2000)
HOMA-IR簡易式の導入 2
Ra
 dg
 dt  k  g  V

 dk  a1  k  a2  i
 dt
定常状態では,
 dg
 dt  0

dk
 0
 dt
インスリン感受性 (定常状態)
k a2
Ra
Ra  V
SI   

i a1 V  g  i
g i
1
g i
HOMA  IR  
S I const
(Radziuk J: J Clin Endocrinol Metab 85: 4426-4433, 2000)
Description of the Original HOMA
BRAIN
PERIPHERAL
TISSUE
Metabolism 28:1086-1096, 1979
Homeostasis model analysis (HOMA)
最初の記載: 1979 Turnerら
Turner R, Holman RR, Matthews D, Hockaday TR, Peto J : Insulin deficiency and insulin
resistance interaction in diabetes : estimationof relative contribution by feedback
analysis from basal plasma insulin and glucose concentrations.
(Metabolism 28:1086-1096, 1979.)
HOMA INDEX( インスリン抵抗性 )=rl=rp
早朝空腹時には
0= HGP & Splanchnic ( fPG,fIRI,rl) - Brain (fPG) - Muscle (fPG,fIRI, rp)
従ってmmol/minで表現した場合次の式が成立する。
0=
0= 3-1.86
log
3-1.86× log
ただし
fIRI
-1.5
-1.5 ×log(fPG)
×log(fPG)
rl
--
0.4
1.2
11
11
0.4
1.2
-×
×
×
×
0.1
14
0.1
0.4
66
14
0.4
1+
1+
1+
1+
1+
1+
fPG
fPG
fIRI
fPG
fIRI
fPG
+2
+2
rp
rp
fIRI : 早朝空腹時インスリン濃度 [mU/L], fPG : 早朝空腹時血糖 [mmol/L]
rl : 肝臓インスリン抵抗性, rp : 筋肉(末梢)インスリン抵抗性
rl=rp(=R)と仮定すると, 上記の式にfIRIとfPGを代入しHOMAのインスリン抵抗性(R)の
指標を計算できる。
注意:これらの関数は時間の関数ではない。
HOMA-IRの算出
0=
0= 3-1.86
log
3-1.86× log
fIRI
0.4
1.2
0.4
1.2
-1.5×log(fPG)
--1.5 ×log(fPG) -0.1
14
rl
0.1
14
1+
1+
1+
1+
fPG
fPG
rl=rp(=R),fIRI=8 [mU/ml] , fPG=6 [mmol/L]
×
×
fIRI
fIRI
+2
+2
rp
rp
11
11
×
×
0.4
6
0.4
1+
1+ 6
fPG
fPG
より
0= 3-1.86 × log
8
R
したがって
R=2.1
0.4
-1.5 × log(6)
1+
0.1
6
-
1.2
14
1+
8
×
1
1
×
0.4
1+
+2
6
6
R
(fIRIが8 mU/ml, fPGが108mg/dl(=6mmol/L)の場合)
1979年には大型コンピュータでないと解けなかった。
現在はEXCELのgoal seek機能で簡単に解ける。
注意:関数については Metabolism 誌に掲載の図から推定したものであり,
Turnerらがこれと同じ数式を用いたわけではない。
松田昌文:インスリン分泌能力・インスリン抵抗性指標 内科 105:39-44, 2010.
HOMAの計算結果と簡易算出式
Reduced formula
空腹時
インスリン値
(1985 by Matthews D et al.)
HOMA-IR=
fIRI
fIRI fPG
 ln fPG  
22.5e
22.5
HOMA-b%=
空腹時血糖
20  fIRI
fPG  3.5
計算結果をプロットし近似した式
Diabetologia 28:412-419, 1985
QUICKI
1
QUICKI 
logI 0   logG0 
1
1
QUICKI 

logI 0  G0  log22.5  HOMA  R 
Kats A, Nambi SS, Mather K et al: Quantitatative Insulin-Sensitivity Check Index
(QUICKI): a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans.
J Clin Endocrinol Metab 85:2402-2410, 2000.
HOMA-IRとClampのインスリン感受性の評価
ぶどう糖分布
スペースで正規化
体重当り
Clampで見ている差
体表面積
または
Lean Body Mass
Insulin (mU/ml)
HOMA-IRやQUICKIで見ている差
INSULIN DOSE RESPONSE CURVE
Rd(t)
基礎ブドウ糖代謝:2.2 mg/kg per min
Hepatic Glucose Production は門脈中インスリン濃度に対応した値
Hepatic Glucose
Production (mg/min・kg)
Total Glucose Disposal
(mg/min・kg)
HOMA-IRやQUICKIで見ている差
Ra(t)
ブドウ糖負荷後の糖代謝(MCR)
MCR (metabolic clearance rate)
Dose of glucose
=
AUC of PG conc.
(non- steady state)
PG
Glucose Dose
mean
MCR
0
~180min
ブドウ糖負荷後のインスリン感受性
Insulin Sensitivity during OGTT
can be estimated by
MCR of glucose
Average Insulin conc.
=
Dose of glucose
PG × Insulin
Induction of Composite Index
ISI(comp)
Inverse of Geometric Mean
ISI(comp)
(Composite Index, Matsuda’s Index)
ISI(comp) 
10000
g  15  g30  30  g60  30  g90  30  g120  15  i0  15  i30  30  i60  30  i90  30  i120  15
g0  i0  0
120
120
g 0 : Basal P G, g30 : P G at 30 min, g 60 : P G at 60 min, g90 : P G at 90 min, g120 : P G at 120 min
i0 : Basal IRI, i30 : IRI at 30 min, i 60 : IRI at 60 min, i90 : IRI at 90 min, i120 : IRI at 120 min
Mean (range, ±SD) in healthy young persons
New Haven, CT (n=37)
5.43 (2.7-9.6, ±1.9)
San Antonio, TX (n=62)
4.34 (1.0-11.0, ±2.6)
Correlation with clamp: r ≧ 0.73
Matsuda M, DeFronzo RA: Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance
testing. Comparison with the euglycemic insulin clamp. Diabetes Care 22: 1462-1470, 1999.
経口ブドウ糖負荷試験より推定する
インスリン抵抗性の指標
10,000
ISI(comp)=
(FPG X FPI)X(G X I)
G=
I=
240 ∫
240
1
240
1
240 ∫
0
0
g(t) dt
mean
i(t) dt
0
240
Response up to 240 minutes or time that is necessary to reach basal state.
Matsuda M, DeFronzo RA.: Diabetes Care 22(9):1462-70, 1999.
経口ブドウ糖負荷試験より推定する
インスリン抵抗性の指標
10,000
ISI(comp)=
(FPG X FPI)X(G X I)
G=
I=
120 ∫
120
1
120
1
120 ∫
0
0
g(t) dt
mean
i(t) dt
0
120
Usually we have OGTTs with 120 minutes. And the initial validation was done from the data up to 120 min.
Matsuda M, DeFronzo RA.: Diabetes Care 22(9):1462-70, 1999.
Diabetes Care 33:e93, 2010
インスリン抵抗性を有する者の存在と診断
2,321 (2,138 nondiabetic) euglycemic insulin clamp studies
European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) project (n = 1,436)
Pima Indian Study (n = 597)
San Antonio (n = 288, of whom 99 were Mexican American)
The EGIR studies were performed on Caucasians from 17 European sites (Athens, Greece; Baden, Heidelberg, Kreisha, and Munich,Germany; Belgrade, Serbia;
Geneva, Switzerland; Goteborg, Sweden; Helsinki and Kuopio, Finland; Odense, Denmark; and Naples, Padova, Pisa, Rome,Torino, and Verona, Italy).
Mixture model for whole-body glucose disposal
measured by the euglycemic insulin clamp
technique. Dashed line, histogram including
diabetic subjects; solid line, histogram
excluding diabetic subjects; dotted line, normal
mixture density estimate.
インスリン抵抗性の cut of 値
Rd: 28 mmol/min per kg LBM 未満
(5.0 mg/min per kg LBM)
(200 mg/min per m2)
Diagnosis of insulin resistance
(if any of the following conditions are met)
BMI >28.9 kg/m2
HOMA-IR>4.65
BMI >27.5 kg/m2
and HOMA-IR >3.60
Rd
インスリン感受性
(Sensitivity 84.9%, Specificity 78.7%)
Diabetes 54:333–339, 2005
Cut off Value Calculation
from the data set used to introduce ISI(comp)
Rd<200mg/m2 per min as the gold standard
Sensitivity
Specificity
83%
66%
65%
80%
84%
80%
69%
77%
76%
71%
71%
84%
91% (85%¶)
62% (79%¶)
BMI≧28.0
BMI≧30.0
(Rd vs BMI: r=-0.45)
HOMA-IR≧2.50
HOMA-IR≧2.80*
(Rd vs HOMA-IR: r=-0.44)
ISI(comp)<3.1
ISI(comp)<2.6*
(Rd vs ISI(comp): r=0.73)
Model
BMI >28.9 kg/m2 or HOMA-IR>4.65 or (BMI >27.5 kg/m2 and HOMA-IR >3.6)
*:best value by ROC analysis
(Data set used in Diabetes Care 22: 1462, 1999)
¶: shown in Diabetes 54:333–339, 2005
ISI(comp)=2.5 was used as a cut-off in Kerman WN, et al: Pioglitazone improves insulin sensitivity among
non diabetic patients with a recent transient ischemic attach or ischemic stroke. Stroke 34:1431-6, 2003
血糖値の調節
膵臓
脂肪組織
インスリン
↑
尿糖
血糖
200 g/日
Plasma Glucose
Blood Glucose
グリコーゲン
肝臓
120g/日
乳
酸
グリコーゲン
筋肉
脳
(食事)
血糖値は制御された値で
あり制御機構が正常なら
全く血糖は上昇しない!
Ss
Rd(t)
基礎ブドウ糖代謝:2.2 mg/kg per min
Hepatic Glucose Production は門脈中インスリン濃度に対応した値
Hepatic Glucose
Production (mg/min・kg)
Total Glucose Disposal
(mg/min・kg)
INSULIN DOSE RESPONSE CURVE
Ra(t)
インスリンクランプ法より
インスリン1 mU/kg per minでブドウ糖 5 mg/kg
per min が平均的に利用される。
(Matsuda Indexでほぼ同様な値)
⇒あえてトレーサーを用いない場合はそのまま
内因性インスリンの存在でのインスリン必要量
となっている。
経静脈的に
ブドウ糖5g
には
インスリン1単位が必要
皮下注射ではインクレチン効果があり
インスリン1単位でブドウ糖10gが利用される。
食事の場合の皮下注射ではインクレチン作用!
10gブドウ糖=1カーボ=食事1単位中ブドウ糖
10g ブドウ糖
50mg/dlの血糖低下
10g ブドウ糖
食事追加補充:
食事20単位:20カーボ
1単位インスリン
1単位インスリン
50mg/dlの変化
1日 20単位
基礎分泌補充:
単純な計算はできないが、門脈血中濃度とな
るインスリンの補充とすると0.3mU/kg per min
程度だが食後各1時間程度は必要ないとして。
0.3×60×60×21 = 20単位/日
インスリン必要量はインスリン分泌不全の
程度とインスリン感受性に依存する
食事追加補充⇐全身のインスリン作用指標
基礎分泌補充⇐肝臓のインスリン抵抗性指標
臨床的インスリン効果指標を知る必要がある
[血糖正常化したとして]
ISI-delta:1単位のインスリンでの血糖降下
IRI-abs:血糖を一定に維持するのに必要なイ
ンスリン必要量(注入率)
Matsuda M.
Measuring and estimating insulin resistance in clinical and research settings.
Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2010 Feb;20(2):79-86. Epub 2009 Oct 12.
Matsuda IndexとHOMA-IRからの
インスリン必要量推定
一定のインスリン感受性とインスリン抵抗性を有
する場合にインスリンが枯渇したと仮定した場合
(枯渇していない場合にはこれより少ない量で十分であるが、基礎
と追加分泌の関係の参考となる可能性がある)
食後追加分泌補充:
f(Matsuda Index)
基礎分泌補充:
h(HOMA-IR)
インスリン用量の設定
①日本人は見かけ上インスリン分泌が欧米人より低い
②「インスリン分泌低下でインスリン補充量が決まる」とする
上記の2つが正しいとすると,日本人は欧米人よりインスリンが必要
となる。
これはあてはまらず,実際は「インスリン分泌低下でインスリン補充
量が決まる」という点が間違いで,インスリン効果
(臨床的作用)を考える必要がある。
(①についても,見かけ上インスリン分泌が低く見えるのはインスリン
感受性が高いからであると我々は言ってきており disposition
indexや insulin secretion divided by insulin resistance といった指
標で説明している。)
そして,現実には2型糖尿病治療で必要なインスリン量は欧米人の
方がインスリン必要量が倍以上である。
この点についてインスリン効果指標という観点からインスリン必要量
を 以下に定義する 基礎分泌補充と追加分泌補充
について確認する。
インスリン分泌不全
(2型糖尿病インスリン治療)
血糖が高ければインスリンが不足
⇒
 空腹時血糖上昇:基礎インスリン分泌不足
 食後血糖上昇:追加インスリン分泌不足
基礎分泌補充 と 追加分泌補充 の定義
基礎分泌補充が 肝臓からの糖産生抑制に必要なインスリン
追加分泌補充が 食事による全身による糖利用に必要なインスリン
と 定義すると話は単純ではない。
単に基礎分泌補充に用いるインスリンと追加分泌補充に用いるイン
スリン量ではない。
基礎分泌補充と追加分泌補充 の 計算
実際には作用にはピークが存在するが,臨床的な作用時間内は同
じ作用と仮定して以下計算。
Rapidは超速効型で4時間作用するとして計算。
たとえば以下の3つのインスリンの打ち方は概ね基
礎分泌補充量と追加分泌補充量については ほぼ
1:1にあてはまるはずである。
ヒューマログ(10-10-10)単位
NPH 10単位[12時間作用] 合計40単位
いわゆる「ぞろ目療法」
1)
2)
ヒューマログ(8-10-10)単位
デテミル 12単位[14時間作用] 合計40単位
3)
ヒューマログ(7-6-8)
グラルギン19単位[22.8時間作用] 合計40単位
Glycaemic targets and Insulin Injections
Fasting and pre-meal: 4.0-5.5 mmol/l (72-99 mg/dl)
Two-hours post meal: 5.0-7.0 mmol/l (90-126 mg/dl)
12
6
Biphasic
Prandial
*
Basal
* Twice a day if required
N Engl J Med 2009;361:1736-47
12
18
24
6
Transition to a Complex Insulin Regimen
From one year onwards, if HbA1c levels were >6.5%, sulfonylurea
therapy was stopped and a second type of insulin was added
708 T2DM
on dual
oral agents
R
First Phase
Second Phase
Add biphasic insulin*
twice a day
Add prandial insulin
at midday
Add prandial insulin*
three times a day
Add basal insulin
before bed
Add basal insulin*
once (or twice) daily
Add prandial insulin
three times a day
*
N Engl J Med 2009;361:1736-47
Intensify to a complex insulin regimen in
year one if unacceptable hyperglycaemia
Complex Insulin Regimens
Proportion eligible for a second
type of insulin per protocol
Proportion taking
two types of insulin
対象の8~9割が2種類(超速効型&持効型)のインスリンが必要であった!
N Engl J Med 2009;361:1736-47
4T study insulin dose
Prandial Start
Basal Start
1 year
56
42
3 year
+49
105
+63
105
(U/day)
Patients who required a second type of insulin had higher
median daily insulin doses, with a similar pattern but
substantially different ratios of prandial insulin to total insulin.
基礎補充はいくら?
4T study では Detemirインスリンが使用されており,持
続時間は24時間と言っているが,(臨床的)作用時間は14
時間程度しかない。
N Engl J Med 2009;361:1736-47.のうち1741ページの
Table 1 より,
Ratio of prandial to basal insulin
Prandial to Basal追加
Basal to Prandial追加
72 %
58 %
これは prandial insulin として用いたインスリン量のbasal
insulin として用いたインスリン量に対する比であり,
追加分泌補充量が基礎分泌補充量の単純に72%や58%
ではない。
(Detemirインスリンは1日1回使用か,必要なら1日2回使用している。)
Of patients assigned to receive basal insulin, 79 (33.8%) required
additional morning injections.(N Engl J Med 2007;357:1716-30)
詳細は不明だが,もしBasal to Prandial追加群の79名が5回打ちをそ
のまましていたとすると,
追加分泌補充/基礎分泌補充は 合計105単位と106単位とすると,
Prandial to Basal追加グループはほぼ追加分泌補充と基礎分泌補充
の比は1:1である。
Basal to Prandial追加グループについてもしBasal2回打ちをそのまま
継続していたして2つの試算をしたが比は1:1とそれほど違わない。
ただし,もしBasal to Prandial追加グループがすべてDetemir1回に戻
していたとすると基礎分泌補充が73%にもなる。
Prandial to Basal追加グループはほぼ追加分泌補充と基礎分泌補充の比は1:1である。
Basal to Prandial追加グループについてもしBasal2回打ちをそのまま継続していたして2
つの試算をしたが比は1:1とそれほど違わない。
ただし,もしBasal to Prandial追加グループがすべてDetemir1回に戻していたとすると基礎
分泌補充が73%にもなる。
San Antonioグループの研究
Mexican Americans
Arabs
Japanese
Abdul-Ghani MA, Matsuda M, Sabbah M, Jenkinson CP, Richardson DK, Kaku K, DeFronzo RA: The Relative Contributions
of Insulin Resistance and Beta Cell Failure to the Transition from Normal to Impaired Glucose Tolerance Varies in Different
Ethnic Groups. (Diab Met Syn Res Rev 1: 105–112, 2007.)
San Antonioグループの研究
Diab Met Syn Res Rev 1: 105–112, 2007
各民族での追加と基礎インスリン
Matsuda Index と HOMA-IRより推定
Arab
Japanese
Mexican American
NGT
34:89
(123)
15:19
(34)
29:66
(95)
IGT
39:84
(123)
22:27
(49)
41:91
(132)
NGT,IGTで日本人は60kg,他は90kgの体重で2000kcal摂食として算定(単位/日)
川越市広報室撮影
2009年11月14日
臨床的インスリン効果の評価
1時間あたりの血糖変化(Y)とインスリン流量(X)との用量依存関係を直線で評価
傾きの絶対値をISI-delta [mg/dl per hr per U]
X軸との交点をIRI-absolute [U/hr]
Matsuda M.: Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2010 Feb;20(2):79-86.
一定のブドウ糖注入時の評価
輸液による推定血糖上昇
ブドウ糖注入速度が変化する場合は身長,体重より体内ブドウ糖分布スペースを推定。1
時間以上の時間間隔であればブドウ糖が均一に分布する。したがって注入されたブドウ
糖による血糖上昇が推定可能である。この血糖変化をグラフ上で下方向にX軸を動かし
インスリン用量依存直線を固定したままで解析可能とした。
変化が直線的(1次関数),逆向き(逆1次関数),変化なし,2次関数,指数関数の5通りの
変化を用い血糖を推定した。
Matsuda M.: Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2010 Feb;20(2):79-86.
グラフによるインスリン作用評価(例)
37歳男性,身長179cm,体重131kg (BMI 40.9kg/m2)。 2006年に診断された肥満を伴う2型
糖尿病。入院前 メトホルミン(250mg) 6T,A1C 12.5%。清涼飲料水1日2L飲用により高血糖
(636mg/dl),ケトーシス(血中ケトン体簡易測定 2.1mmol/L)状態で入院。
入院(2008/5/7)後:5/14より食事開始1200kcalより増加させ1800kcalの糖尿病食へ
EXCELによるインスリン作用評価(例)
1.0U/hr
-Δ=53mg/dl
per U/hr
医師指示例
EXCEL表
実際
ヒューマログ (6-5-6)
ヒューマログN (4-0-4)
ヒューマログ (5-5-5)
ヒューマログN (4-0-4)
血糖値:
朝食前 121mg/dl,昼食前 205mg/dl,夕食前 144mg/dl
Glucose Control Summary
(All subjects Kameda Medical Center 2006-2008)
Running time (hours)
Average glucose infusion rate (g/hr)
Average insulin infusion rate (U/hr)
BG at start (mg/dl)
Average glucose conc (mg/dl)
BG reached (mg/dl) ALL
BG reached (mg/dl) Ca rdi a c di s ea s es &
ISI-delta (mg/dl per hr per U)
IRI-absolute [last] (U/hr)
good BG [80-120mg/dl] (hours,%)
fair BG [70-180mg/dl] (hours,%)
high BG [>180mg/dl] (hours,%)
low BG [<70mg/dl] (hours,%)
serious hypoglycemia [<50mg/dl]
OB
19764
4.5 ± 5.4
2.1 ± 2.2
221 ± 193
142 ± 64
127 ± 46
108 ± 29
46 ± 16
0.6 ± 2.3
8119 ,
41.1
16287 ,
82.4
3161 ,
16.0
320 ,
1.6
6 cases
Partly presented at the 44th EASD, Sep. 8-11, 2008, Rome, Italy, Diabetologia 51(Supplement 1): S440, 2008
食事をする場合の皮下注射からの推定
平均食事量 (kcal)
1443 ±
125
ISI-delta
52.8 ±
12.3
IRI-abs
0.37 ±
0.64
推定用量 (単位)
19.2 ±
5.4
実際用量 (単位)
19.6 ±
4.2
推定用量 (単位)
6.8 ±
3.4
実際用量 (単位)
8.3 ±
3.8
140.3 ±
31.8
最小2乗法による計算値
超速効型
持効型
退院時FPG (mg/dl)
(mean ± SD)
n=20
第53回日本糖尿病学会学術集会, 2010年5月 岡山
患者ごとに集計。4ヶ月間に用いたインスリンを記録。
使用量と回数は処方コメントがあるものはそれより計算(コメント)。
使用量で処方が4ヶ月間に複数回あるものはその期間で処方本数より平均使用量を計算(平均処方)。
最後の処方2回から計算したものが最終処方での使用量計算(最終処方)。
処方されたものからのインスリン使用量計算は空打ち分を差し引く必要がある。
亀田クリニック
インスリン分泌不全
(2型糖尿病インスリン治療)
血糖が高ければインスリンが不足
⇒
 空腹時血糖上昇:基礎インスリン分泌不足
 食後血糖上昇:追加インスリン分泌不足
しかし 以下のような特徴があるであろう。
1 日本人は食後追加インスリン分泌が多めに必要。
2 基本的には基礎、追加インスリン分泌補充のどち
らも必要であろう。
3 強化治療が多い施設では1日合計28単位(基礎
14単位、追加14単位)程度が平均的であった。
インスリン効果(作用)の指標とインスリン用量推定
●
肝臓:ブドウ糖産生 抵抗性
HOMA-IR
IRI-abs
基礎インスリン分泌補充
●
全身主に筋肉:ブドウ糖利用 感受性
Matsuda Index
ISI-delta
追加インスリン分泌補充
よりよい血糖管理

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