心率-心脏保护的新靶点

Report
心率
——心脏保护的新靶点
张福春
北京大学第三医院
目
录
心率与心血管疾病预后密切相关
β受体阻滞剂降低心率对临床的获益
β受体阻滞剂使用现状及原因
高选择性β1受体阻滞剂的临床优势
2
Framingham心脏研究表明:
人类心血管疾病死亡率随心率增加而增加
女性
n=11,334例
心率
Am Heart J. 1987 Jun;113(6):1489-94
心血管死亡率(每1000人/年)
心血管疾病死亡率(每1000人/年)
男性
n=10,519例
心率
3
多项研究证明:
心率是心血管疾病预后的重要预测因子
研究
随访时间 入组例数
入组例数 基础疾病
基础疾病
随访时间
Framingham研究
36年
4530
Syst-Eur研究
2年
4682
结 论
论
结
校正年龄和收缩压后,心血管事
高血压病 件发生率和死亡率随心率增加而
增加
单纯收缩性
高血压病
心率是死亡的独立危险因素
CASS研究
15年
1.5万
冠心病
在校正高血压、糖尿病、吸烟等
危险因子后,心率仍是死亡的强
预测因子
TNT研究
4.9年
9580
冠心病
心率增快是引起主要心血管事件
增加的重要原因
CIBIS-Ⅱ研究
1.3年
2647
慢性心衰
基础心率和治疗后心率的改变均
与生存率显著相关
1. Gillman MW, et mal.A Heart J.1993;125(4):1148-1154; 2. Palatini P, et al.Arch Intern Med. 2002;162:2313-2321 ; 3. Lancet.
1999;353(9146):9-13; 4. Diaz A, et al. Eur Heart J. 2005;26(10):967-974; 5. Ho JE, et al.Am J Cardiol.2010;105:905-911.
4
NHEFS研究表明:
心率增加使心血管疾病患者病死率也随之增加
心率(次/分)
心率(次/分)
影响
影响
入选人群
入选人群
>84
冠心病危险上升
住院期间50-69
15%总病死率在心肌梗死后1年
心肌梗死患者
住院期间≥90
41%总病死率在心肌梗死后1年
心肌梗死患者
住院期间>110
48%总病死率在心肌梗死后1年
心肌梗死患者
<90
5%-7%发生严重心力衰竭
心肌梗死患者
住院期间≥90
24%发生严重心力衰竭
心肌梗死患者
在12h内降低14次/分
25%-30%心肌梗死面积减少
心肌梗死患者
每分钟增加5次
冠状动脉事件发生可能增加1.14倍
包括女性和男性平均年龄81岁
白种男性65-74岁
白种女性45-74岁
Am Heart J. 1991 Jan;121(1 Pt 1):172-7
5
急性心肌梗死后
心率持续性增高与死亡率增高密切相关
Hjalmarson分析1807例急性心肌梗死患者入院时与出院后1年内心率与死亡率的
关系,结果显示,入院时心率50~69次/min者,一年后总死亡率为15%;≥90次
/min者,一年后总死亡率为41%。同时发现,急性心肌梗死后心率持续性增高与死
亡率增高密切相关。
中华心血管病杂志2006年6月第34卷第6期Chin J Cardiol,June 2006.Vo1.34 No.6:574-576
6
心率是冠心病患者发病和死亡的强预测因子
心率既是一个独立的冠心病的预测因子
也是冠心病患者死亡的强预测因子
Diaz A, et al. Eur Heart J. 2005;26(10):967-974.
7
心衰患者死亡风险随心率增快而增加
Kjekshus & Gullestad . Eur Heart J, 1999, h64-h69
8
心率控制需在一定的范围内,
方可获得最大收益
INVEST研究表明:心率控制在一定范围心血管事件最少
 HR每增加 5
bpm,心血管
事件风险提高
6%
 HR >75 bpm
及HR<60
bpm,均与心
血管事件增加
相关
Kolloch et al. Eur Heart J. 2008;29:1327-34
9
国内外指南同样指出:
控制心率在心血管疾病治疗中占重要地位
2006年ESC
《稳定性心绞痛管理指南》:
心率需控制在50-60次/分才能较好控
制心绞痛的发作
2007年中国
《慢性心力衰竭诊断治疗指南》:
2007年中国
《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》:
2006ESC《稳定性心绞痛管理指南》; 2007中国《慢性心率衰竭诊断治疗指南》; 2007中国《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》
10
静息心率和心血管事件
Paolo Palatini Hypertension. 2011;58:745-750;
静息心率和心血管事件(接上)
Paolo Palatini Hypertension. 2011;58:745-750;
静息心率和心血管事件(接上)
VALUE 研究
N=15245
Julius S, et al. American Society of Hypertension 2010 Scientific Meeting; May 1-4, 2010; New York, NY. Abstract LBOR-01
糖尿病静息心率和心血管并发症的关系
心率升高与冠脉斑块破裂显著相关
Ulrich E, et al. Circulation. 2001;104:1477-1482
β受体阻滞剂通过抑制交感活性,降低心率
中枢交感神经系统
效果 效果
β受体阻滞剂
↓↓
外周交感神经系统
外周交感神经系统 心脏交感神经系统
效果 效果
效果 效果
↓
↓↓
↓ 减少 ↓↓ 显著减少
Grassi G. Am J Hypertens. 2010;23:1052-1060.
16
TIBBS研究:
比索洛尔显著减少冠心病患者终点事件
*终点事件包括死亡、心梗和住院
von Arnim, et al. JAAC. 1996; 28:20-24.
17
CIBIS II 研究:
比索洛尔显著降低心衰患者全因死亡率
CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 9–13
18
CIBIS III 研究:
比索洛尔有效降低心衰患者心源性猝死发生率
Emilio ,et al. Heart International .2006; 2(2):73-77
19
• β受体阻滞剂抑制交感亢进、有效控制心率和降低
死亡率,在CHD、心衰治疗中具有不可取代的地位
BB临床使用情况如何?
20
β受体阻滞剂在冠心病患者中
使用率和剂量均远远不够
•
我国通过对13078例高危冠心病患者进行调查(均有服用β受
体阻滞剂的适应症),但服用β受体阻滞剂比例仅60%。
《β受体阻滞剂在中国高危冠心病患者中的应用现状调查》
•
临床治疗应用的平均剂量仅相当于有效剂量的1/4左右
J Clin Cardiol (china), 2011;6; 27(6) :422-425;中国处方药2006. 9(5):50-52
21
β受体阻滞剂在我国慢性心衰患者中
使用情况仍不理想
虽呈逐年上升趋 势,但使用率仍低
2002年中华医学会心血管病学分会对我国部分地区42家医院1980、1990、
2000年住院病历进行回顾分析显示:三个年度的β受体阻滞剂使用率分别为
8.5%、9.5%、19%,使用率低(不及20%);
靶剂量使用率极低
研究显示:无禁忌证及不良反应住院患者中应用β受体阻滞剂者仅4.0%达到
指南所要求的靶剂量,24.9%达到50%靶剂量;无禁忌证及不良反应的门诊
患者中仅2.5%达到指南规定的靶剂量,26.6%达到50%靶剂量。
基层医院β受体阻滞剂使用率低与经济文化水平有相关性
国内一项研究显示:在我国一些经济和文化比较发达的地区,如湖南、山东
两省β受体阻滞剂使用率为50%,高于全国的平均水平;而在我国相对落后
的地区如青海省为30%,贵州省为33%。
我国β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的临床现状仍让人担忧!
Adv Cardiovasc Dis, 2011,1 (1):101-104
22
心梗病人出院时
β受体阻滞剂使用明显剂量不足
• 1971例平均年龄为63岁的急性心梗病人出院时及出院后3周BB
使用情况调查
50%
Jeffrey J Goldberger, et al. Am Heart J。 2010;160(3), 435-442.
23
出院后3周大部分病人
β受体阻滞剂剂量未调整
• 绝大部分病人心梗3w后日服用β受体阻滞剂的剂量并没有调整,
而是保持原剂量
β受体阻滞剂剂量改变
Jeffrey J Goldberger, et al. Am Heart J。 2010;160(3), 435-442.
24
25
COMET研究亚组分析:
BB达到目标剂量更好改善CHF患者死亡风险
死亡/患者数量 风险比(95%CI)
P值
563/1980 vs
0.78
249/615
(0.661, 0.921)
0.0034
β受体阻滞剂剂量
治疗4个月后
高剂量 vs 低剂量*
减少风险
增加风险
死亡相对风险(95%CI)
* 高剂量:卡维地洛日剂量≥50mg/d;美托洛尔日剂量≥100mg/d
低剂量:卡维地洛日剂量<50mg/d;美托洛尔日剂量<100mg/d
Metra M, et al. European Heart Journal 2005;26:2259–2268.
26
BB剂量达标相比剂量不足更好保护心脏
吴树贵, 中华临床医学研究杂志 2008;14(9):1276-7.
27
影响β受体阻滞剂使用的原因
担心心动过缓的风险
担心药物的其他不良反应
28
3-5%患者因低血压和心动过缓不能耐受BB
Erdmann E, et al. European Heart Journal Supplements (2009) 11 (Supplement A), A21–A25
29
比索洛尔出现心动过缓的几率较小
窦性心动过缓发生比例
从1996 年2 月至12 月, 使用比索洛尔对228 例高
血压病患者进行临床观察,试验过程出现窦缓共11
例, 仅占4.82% , 因窦缓退出试验4 例,且停药后很
快恢复。
刘国树等. 心肺血管病杂志, 1999, 18(3): 179-181
30
β受体阻滞剂的不良反应
主要由阻断β2受体所引起
选用高β1选择性的β受体阻滞剂
可减少不良反应发生
β肾上腺素能受体阻滞剂的规范使用.人民卫生出版社.
31
-阻滞剂长期治疗对死亡率的影响
糖尿病患者 vs 非糖尿病患者
研究
例数
药物
Gunderson
1884
噻吗洛尔
BHAT
非糖尿病患者
糖尿病患者
安慰剂
-阻滞剂
138
(15.5)
92 (10.3) 14 (30.5)
6 (11.3)
3837
普萘洛尔 155 (9.2) 116 (6.9) 33 (14.4)
22 (9.3)
Kjekshus
1670
普萘洛尔
合计
7391*
-阻滞剂降低死亡率
103
(12.8)
42 (6.5)
安慰剂
33 (23.4) 13 (10.2)
396 (11.7) 250 (7.8) 80 (19.2)
33%
-阻滞剂
41 (9.9)
48%
* 非糖尿病患者6559例,糖尿病患者832例
32
BB更有效降低T2DM合并高血压全因死亡率
——UKPDS研究20年随访结果
全因死亡率
ACEI较之BB全因死亡率风险增加23%
(RR 1.23 (1.00–1.51))
时间(年)
Holman RR, et al. N Engl J Med 2008;359:1565-76
33
β 受体阻滞剂治疗缺血性心脏病
合并糖尿病患者非常有效
研究
非糖尿病患者
糖尿病患者
急性心肌梗死使用β受体阻滞剂降低早期死亡率(相对危险性降低,%)
哥德堡美托洛尔试验
36
58
MIAMI研究
12
50
ISIS研究
15
22
Malmberg et al.
29
69
急性心肌梗死使用β受体阻滞剂降低长期死亡率(相对危险性降低,%)
BHAT研究
25
35
Gundersen et al.
34
63
Kjekshus et al.
49
56
Sawicki PT J Int Med 2001;250:11
34
比索洛尔不引起高血压患者糖脂代谢紊乱
N=12
P=NS
Ligia J. Dominguez,et.al. American Journal of Hypertension, 1997;10:1349–1355
P=NS
35
比索洛尔对CHF合并T2DM患者糖脂代谢
无明显影响
基线
基线
卡维地洛
卡维地洛
(达最大剂量)
(达最大剂量)
P值
P值
基线
基线
比索洛尔
比索洛尔
(达最大剂量)
(达最大剂量)
P值
P值
血糖控制
HbA1c
两组间
两组间
P值
P值
ns
7.7 ± 1.5 7.2 ± 1.2
0.02
7.0 ± 1.2 6.9 ± 1.3
0.92
血脂谱
ns
TC/HDL
4.1 ± 1.0 3.7 ± 1.1
0.07
3.1 ± 1.0 3.0 ± 1.2
0.67
LDL/HDL
2.2 ± 0.9 2.0 ± 0.9
0.08
1.5 ± 0.7 1.5 ± 1.0
0.83
TG
1.9 ± 1.2 2.0 ± 1.5
0.66
1.6 ± 1.2 1.5 ± 0.9
0.52
Wai et al. Cardiovascular Diabetology 2012, 11(1):14
36
比索洛尔对血脂谱影响小
Frithz G. 5th Internat Symposium on Cardiovascular Pharmacotherapy,Minneapolis, Abstract 1993
37
BB可能导致支气管收缩的原因
• β-受体阻滞剂导致支气管收缩——多见于非选择性β-受
体阻滞剂,因为:
− β2受体主要分布于支气管平滑肌
− β1受体仅10% & 30%分布于粘膜下腺和肺泡壁
• 高选择性β1 受体阻滞剂对β1受体的亲合力比β2受体高75
倍
与非选择性β受体阻滞剂相比,
高选择性β1受体阻滞剂较少引起支气管收缩
38
心率(次/分钟) 气道阻力(cmH2O/l/s)
比索洛尔对肺功能影响小
9
安慰剂组
比索洛尔组
阿替洛尔组
8
b = 用药前
n = 12
S± SEM
7
90
70
50
b 1 2 3 4 6 81224
b 1 2 3 4 6 81224
b 1 2 3 4 6 81224
小时
合并慢阻肺的冠心病患者,比索洛尔对气道阻力无显著影响
Dorow P. Eur J Clin Pharmacol. 1986;31:143–147
39
导致心血管死亡事件之链
心肌梗死
心律失常
冠脉血栓
肌肉丢失
心肌缺血
神经激素
激活
猝死
重塑
CAD
动脉硬化
LVH
危险因素
• 高脂蛋白血症
• 高血压
• 糖尿病
• 胰岛素抵抗
Adapted from Dzau V. Braunwaid E.Am Heart J 1991:121:1244-1263
心室扩大
心力衰竭
死亡
谢谢!
41

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