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Report
Hypoglycémies sévères
et mortalité cardiovasculaire :
quels liens ?
Pr Patrice Darmon
Service de Nutrition, Maladies Métaboliques et Endocrinologie,
CHU Sainte Marguerite, Marseille
Conflits d’intérêt potentiels
J’ai reçu des soutiens financiers pour la recherche,
des contreparties financières pour des conférences ou des activités de consultant,
ainsi que des invitations en congrès de la part des laboratoires
Novo Nordisk
Sanofi
Eli Lilly
Novartis
MSD
BMS
Takeda
Boehringer
Pierre Fabre
Nutricia
Hypoglycémies sévères et mortalité cardiovasculaire ?
Causalité ? Marqueur de vulnérabilité ?
A sea serpent from Olaus Magnus‘ book Historia de Gentibus Septentrionalibus
(History of the Northern Peoples, Rome, 1555)
Hypoglycémies : classification ADA
• Hypoglycémie sévère
– Symptômes neuroglucopéniques, assistance d’un tiers indispensable
• Hypoglycémie symptomatique documentée
– Symptômes typiques avec une glycémie ≤ 0,70 g/L
• Hypoglycémie asymptomatique
– Pas de symptômes avec une glycémie ≤ 0,70 g/L
• Hypoglycémie symptomatique probable
– Symptômes sans mesure de glycémie
• Hypoglycémie relative
– Symptômes assimilés à une hypoglycémie mais avec une glycémie > 0,70 g/L
Defining and reporting hypoglycemia in diabetes. Diabetes Care 2005;28(5):1245-9.
Hypoglycémies sévères : une incidence élevée
UK Hypoglycaemia Study Group. Diabetologia 2007
20 000 hospitalisations en France en 2008
(Pornet C et al. Diabetes Metab 2011;37:152-61)
Hypoglycémies sévères : le prix à payer… jusqu'où ?
DCCT Research Group 1993, UKPDS 1998, Abraira 1995, Abraira 2003, ACCORD Study Group 2008, ADVANCE Collaborative Group 2008
La survenue d’hypoglycémies sévères prédit
le risque ultérieur de mortalité chez les diabétiques
Etude rétrospective - 1013 patients (78,7% DT2) - Hypoglycémies sévères 7,5%
Facteurs prédictifs de mortalité à 5 ans (analyse multivariée)
CCI : index de comorbidité
de Charlson
Mc Coy et al. Diabetes Care 2012;35:1897-1901
La survenue d’hypoglycémies sévères prédit
le risque ultérieur d’événement CV chez les patients DT2
Etude rétrospective cas-témoins (au moins une hypo sévère vs aucune)
Vétérans US - ‘Suivi’ moyen 4 ans, âge moyen 63 ans, HbA1c moyenne 10,7%
Appariement incluant une index de comorbidité
Evénements
CV majeurs
Zhao et al. Diabetes Care 2012;35:1126-1132
La survenue d’hypoglycémies sévères prédit
le risque ultérieur d’événement CV chez les patients DT2
Registre Medicare 2006-2008 - 860 845 DT2 - Hypoglycémies sévères 3,1%
Odds ratio événements CV en cas d’hypoglycémie sévère 1,79 (IC95% 1,69-1,89)
Régression logistique incluant un index de comorbidité
Johnston et al. Diabetes Care 2011;34:1164-70
La survenue d’hypoglycémies sévères ne prédit pas
le risque ultérieur de mortalité chez les patients DT1
Etude prospective EURODIAB : 2181 patients DT1 - Suivi 7 ans
Gruden et al. Diabetes Care 2012;35:1598-1604
Aucune augmentation du risque de mortalité, de mortalité CV, de morbidité CV
dans le groupe ‘traitement intensif’ du DCCT malgré une incidence très élevée
des hypoglycémies sévères (62 vs 19 événements pour 100 patients-année)
ACCORD : les hypoglycémies sévères sont associées à une surmortalité
Mortalité globale : atcdts hypo sévère vs absence d’hypo sévère 6,9% vs 4,1%
451 décès recensés
1 cas : décès par hypoglycémie; 3 cas : rôle probable de l’hypoglycémie; 38 cas : rôle possible de l’hypoglycémie
Bonds DE et al. BMJ 2010;340:b4909; Yakubovich N & Gerstein HC. Circulation 2011;123:342-348
VADT : les hypoglycémies sévères sont associées à une surmortalité CV
Predictor
HR
p-value
Hypoglycaemia
4.0
0.01
HbA1c
1.2
0.02
HDL
0.7
0.02
Age
2.1
<0.01
Previous event
3.1
<0.01
Abraira C. Oral Presentation. American Diabetes Association; 6–10 June 2008
ADVANCE : les hypoglycémies sévères sont associées à une surmortalité
et à une augmentation des événements CV
Severe hypo
(n=231)
Events
No severe hypo
(n=10,909)
Hazard ratio (95% CI)
No. patients with events (%)
Major macrovascular events
33 (15.9)
1114 (10.2)
3.53 (2.41–5.17)
Major microvascular events
24 (11.5)
1107 (10.1)
2.19 (1.40–3.45)
Death from any cause
45 (19.5)
986 (9.0)
3.27 (2.29–4.65)
Cardiovascular disease
22 (9.5)
520 (4.8)
466 (4.3)
3.79 (2.36–6.08)
2.80 (1.64–4.79)
Non-cardiovascular disease
23 (10.0)
656 (6.0) 0.1
0.1
1.0
1.0
10.0
10.0
2.46 (1.43–4.23)
Zoungas at al. N Engl J Med 2010;363:1410–8 ; Bloomgarden ZT, Einhorn D. Frontiers in Endocrinology May 2012
ORIGIN : les hypoglycémies sévères sont associées à une surmortalité
et à une augmentation des événements CV
Eur Heart J 2013;34:3137-44
Hypothèse 1
Traitement intensif
Hypoglycémie sévère
Trouble du rythme
IDM
Mort subite
« Dead-in-bed syndrome »
… jeune DT1 en parfaite santé, indemne de complications notamment de neuropathie autonome,
retrouvé au matin, seul, ‘mort dans son lit’, sans signe de lutte, d’agitation ou de sudation…
7 à 45% des décès inexpliqués chez les jeunes patients DT1
4 à 6% de la mortalité des patients DT1 avant 40 ans ?
Halimi S. Médecine des Maladies Métaboliques. Mars 2013
« Dead-in-bed syndrome »
La cause la plus probable du décès semble être un trouble du rythme
et/ou de la conduction par des altérations de la repolarisation
Halimi S. Médecine des Maladies Métaboliques. Mars 2013
« Dead-in-bed syndrome » : rôle de l’hypoglycémie ?
Allongement de l’espace QT
Halimi S. Médecine des Maladies Métaboliques. Mars 2013
3248 DT1 - Analyse transversale
(adjustement for diabetes complications, including autonomic neuropathy)
Gruden G et al. Diabetes Care 2012;35:125-127
« Dead-in-bed syndrome » : rôle de l’hypoglycémie ?
Prédisposition génétique ? mutations / polymorphismes des gènes des canaux Na et K ?
Halimi S. Médecine des Maladies Métaboliques. Mars 2013
« Dead-in-bed syndrome » : rôle de l’hypoglycémie ?
23 ans, DT1 sous pompe à insuline, hypoglycémies sévères répétées, mort subite
Tannenberg et al. Endocr Pract 2010
Hypoglycémies nocturnes et arythmie cardiaque
chez le patient DT1 : le « dead-in-bed syndrome » revisité
25 patients DT1, âgés de 20 à 50 ans, 5 à 20 ans d’ancienneté de diabète,
sans macroangiopathie ni microangiopathie évolutive
Holter glycémique + Holter ECG
13 hypoglycémies nocturnes
Glycémie < 2,2 mmol/l
n=8
Glycémie > 2,2 mmol/l et < 3,5 mmol/l
n=5
Durée de l’hypoglycémie 30 à 150 minutes
Gill GV et al. Diabetologia 2009
Hypoglycémies nocturnes et arythmie cardiaque
chez le patient DT1 : le « dead-in-bed syndrome » revisité
Bradycardie sinusale : 31/mn à 6h10 AM
CGM 3,1 mM et < 2,2 mM de 4h40 à 5h15
Onde P anormale à 4h30 AM
Bigéminisme ventriculaire à 1h20 AM
précédé par un allongement de QT
CGM 3,4 mM, a varié de 2,9 à 3,2 mM auparavant
Durée du QT :
445 ms en hypoglycémie vs 415 ms, p= 0,037
Troubles du rythme
8/13 hypoG (62%)
CGM 2,3 mM au moment de cet épisode
puis pdt 90 minutes
Ectopies ventriculaires n=3
Ectopies auriculaires n= 3
Bradycardie sinusale n=1
Anomalies ondes P n=1
Gill GV et al. Diabetologia 2009
Hypoglycémies sévères et arythmie ventriculaire
chez le patient DT2 avec antécédents CV
42 patients (30 sous INS ou SU), holter glycémique + holter ECG
12 patients avec hypos ‘sévères’ ≤ 3,1 mmol/l (1 seule intervention d’un tiers)
Pas de notion de concomitance entre hypos sévères et épisodes d’arythmie
Stahn A et al. Diabetes Care 2014;27:516-520
Hypoglycémies sévères et ischémie myocardique
• Relation ‘intuitive’
• Données de la littérature peu nombreuses
5 cas d’IDM rapportés comme directement liés à une hypoglycémie
– 4 cas chez non diabétiques
• 2 intoxications à l’insuline
• 1 sous propanolol
• 1 prise fortuite de sulfamide hypoglycémiant
– 1 cas chez un diabétique de type 2 âgé
• sous sulfamide hypoglycémiant
Meier et al. Z Kardiol 2002
Wray et al. Br Med J 1972
Corley et al. Diabet Med 2011
Chang et al. Int J Cardiol 2007
Hypoglycémies sévères et ischémie myocardique
Chez le patient DT2 coronarien (Holter ECG + holter glycémique)
De Souza et al. Diabetes Care 2003
Vital signs, QT prolongation and newly diagnosed CV disease
during severe hypoglycemia in type 1 and type 2 diabetic patients
Etude rétrospective japonaise (2006-2012)
DT1 (n= 88)
DT2 (n= 326)
p
44,6 ±14,3
71,4 ±12,8
<0,001
6,8
22,1
0,001
8,3 (7,3-9,0)
6,6 (6,0-7,2)
<0,001
32 (24-42)
31 (24-39)
ns
19,8 %
38,8 %
0,001
QTc ≥ 0,44 s
50 %
59,9 %
ns
QTc ≥ 0,50 s
0%
14,4 %
0,02
SCA / AVC
0%
1,5 % (1 IDM, 4 AVC)
ns
FA
0%
4,3 %
0,04
Décès
0%
1,8 % (sepsis,
ns
Age
Atcdts CV (%)
HbA1c (%)
Glycémie (mg/dl)
HTA ≥ 180/120 mmHg
cancer)
Tsujimoto T et al, Diabetes Care 2014;37:217-225
Hypothèse 2
Traitement intensif
Hypoglycémies répétées
Mécanismes intermédiaires
Evénement cardiovasculaire
Décès d’origine cardiovasculaire
Hypoglycémies sévères et risque cardiovasculaire ?
Wright RJ, Frier BM.
 viscosité
plasmatique
 endotheline
 Fact VIII
 vwF
D’après De Souza et al Diabetes Care 2010
Hypoglycémies et complications vasculaires : mécanismes potentiels
Délai entre hypoglycémie sévère et survenue
d’un événement dans l’étude ADVANCE
• Mortalité
toute cause
• Mortalité CV
• Mortalité non CV
1,05 an (0,34-2,41)
1,31 an (0,80-2,41)
0,74 an (0,13-2,60)
• Complication macrovasculaire
1,56 an (0,84-2,41)
0,99 an (0,40-2,17)
• Complication microvasculaire
Zoungas at al. N Engl J Med 2010;363:1410–8
Hypothèse 3
Pathologie sous-jacente,
‘fragilité’
Evénement CV
Hypoglycémies
répétées
Décès
La survenue d’hypoglycémies en soins intensifs est
généralement associée à un risque accru de mortalité,
MAIS…
NICE-SUGAR : la survenue d’une hypoglycémie modérée ou sévère prédit
le risque de mortalité, mais le délai médian avant le décès est de 7 à 8 jours
NICE SUGAR Investigators NEJM 2009; NEJM 2012
Kosiborod et al, JAMA 2009
ACCORD : le lien entre hypoglycémies sévères et mortalité est
plus fort dans le groupe contrôle
Bonds DE et al. BMJ 2010;340:b4909; Yakubovich N & Gerstein HC. Circulation 2011;123:342-348
ADVANCE : le lien entre hypoglycémies sévères et mortalité est
plus fort dans le groupe contrôle
Digestive system events
20 (9.6)
867 (7.9)
2.20 (1.31–3.72)
Diseases of the skin
6 (2.7)
146 (1.3)
4.73 (1.96–11.40)
Cancer
5 (2.2)
149 (1.4)
2.11 (0.65–6.82)
Zoungas at al. N Engl J Med 2010;363:1410–8 ; Bloomgarden ZT, Einhorn D. Frontiers in Endocrinology May 2012
ORIGIN : le lien entre hypos sévères et mortalité / événements CV
est plus fort dans le groupe contrôle
Eur Heart J 2013;34:3137-44
ADVANCE : hypoglycémies sévères et morbi-mortalité
Severe
hypoglycaemia
(n=231)
Events
No severe
hypoglycaemia
(n=10,909)
Hazard ratio (95% CI)
No. patients with events (%)
Major macrovascular events
33 (15.9)
1114 (10.2)
3.53 (2.41–5.17)
Major microvascular events
24 (11.5)
1107 (10.1)
2.19 (1.40–3.45)
Death from any cause
45 (19.5)
986 (9.0)
3.27 (2.29–4.65)
Cardiovascular disease
22 (9.5)
520 (4.8)
3.79 (2.36–6.08)
Non-cardiovascular disease
23 (10.0)
466 (4.3)
2.80 (1.64–4.79)
Respiratory system events
18 (8.5)
656 (6.0)
2.46 (1.43–4.23)
Digestive system events
20 (9.6)
867 (7.9)
2.20 (1.31–3.72)
Diseases of the skin
6 (2.7)
146 (1.3)
4.73 (1.96–11.40)
Cancer
5 (2.2)
149 (1.4)
2.11 (0.65–6.82)
0.1
1.0
10.0
Zoungas at al. N Engl J Med 2010;363:1410–8, for the ADVANCE Collaborative Group
77611 nouveaux DT2 1998-2009 (Taiwan)
500 patients hospitalisés pour une hypoglycémie sévère vs 2000 patients sans antécédents
d’hypoglycémie appariés pour l’âge, le sexe et l’ancienneté du DT2
1344 patients ayant présenté une hypoglycémie modérée appariés vs 5376 patients sans
antécédents d’hypoglycémie appariés pour l’âge, le sexe et l’ancienneté du DT2
Hsu PF et al. Diabetes Care 2013;36:894-900.
Hsu PF et al. Diabetes Care 2013;36:894-900.
6 études, 903510 patients DT2
‘The bias analysis indicated that comorbid severe illness alone may not explain
the association between hypoglycaemia and cardiovascular disease’
Goto A et al. BMJ 2013;347:f4533 doi: 10.1136/bmj.f4533 (Published 30 July 2013)
Hypoglycémies et mortalité CV : pour conclure…
• Les hypoglycémies (sévères) sont la rançon d’un équilibre glycémique optimal
• Les hypoglycémies induisent des troubles du rythme cardiaque et
pourraient être impliquées dans la physiopathologie du ‘dead-in-bed’ syndrome
• Les hypoglycémies pourraient précipiter la survenue d’un IDM ou d’un AVC
• La survenue d’une hypoglycémie sévère chez un patient DT2 prédit un excès
de risque de mortalité
• Pour autant, il n’existe pas de preuve formelle d’un lien de causalité entre
hypoglycémies sévères et surmortalité (notamment CV) chez le diabétique
• Le lien entre hypoglycémies sévères et mortalité dans les études d’observation
et d’intervention pourrait être le fait d’une plus grande ‘vulnérabilité’
La stratégie thérapeutique du contrôle glycémique doit être individualisée
avec un objectif considérant à la fois le risque d’hypoglycémies
et de leurs conséquences et le bénéfice de l’équilibre glycémique renforcé
‘Intensive diabetes management is a remedy primarily for the wise
and not for the foolish, whether they be patients or doctors’
Elliott P. Joslin, 1928

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