La chemioterapia oggi. Dai nuovi farmaci alle nuove tossicità

Report
“LA CHEMIOTERAPIA OGGI.
DAI NUOVI FARMACI ALLE NUOVE TOSSICITÀ “
Dr.ssa Marina Minozzi
ISOLA DI PONZA – AULA MUSEALE
Università «Sapienza»-Roma Polo Pontino
24-25 MAGGIO 2013
DALLA BIOLOGIA ALLA BIOTECNOLOGIA AI NUOVI FARMACI
I
I
umab
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I Second messanger
……….inib
Transcription
I
I Translation
I Proteolysis
From JB Gibbs, 2000, modified
VERY COMMON (>10%) AND COMMON (1-10%) TOXICITIES
Numerosi, taluni “nuovi”, diversi per
frequenza e gravità in base al
meccanismo d’azione del farmaco
COMUNI:
• FATIGUE
• TOSSICITÀ CARDIOLOGICA
• TOSSICITÀ
GASTROINTESTINALE
• TOSSICITÀ DERMATOLOGICA
• MOF
FATIGUE
• Sintomo frequente, spesso associato ad ipotiroidismo
TRATTAMENTO
• l’apporto nutrizionale è importante: monitoraggio del peso corporeo
• i pazienti dovrebbero mantenere quanto più possibile le consuete
attività quotidiane, tanto lavorative che sociali
• utile il ricorso ad anabolizzanti progestinici (MAP) e/o steroidi
• nei casi più gravi interruzione del trattamento o riduzione del
dosaggio.
Wood SL. Commun Oncol 2006; 3:558
ESOFAGITE – GASTRITE - MUCOSITE ORALE
•
•
Disfagia, odinofagia frequenti nei pazienti trattati con MKIs, possono peggiorare un quadro
coesistente di anoressia/cachessia
Stomatite, difficoltà nella masticazione di cibi di consistenza elevata, odinofagia
PATOGENESI
•
•
Disturbo funzionale: le vie metaboliche del VEGF e delle MAP-kinasi regolano i processi di difesa e
riparazione del danno mucoso indotto da secrezione acida
L’inibizione del recettore del VEGF Inibisce la riparazione del danno indotto dalla secrezione di
acido peptico
TRATTAMENTO
ESOFAGITE-GASTRITE:
•
•
Strategie anti-reflusso (sollevare la testata del letto, evitare cibi e medicinali che possano
peggiorare la sintomatologia, uso regolare di anti-acidi)
Somministrare inibitori di pompa protonica, sebbene si tratti di una indicazione
off-label
MUCOSITE ORALE
•
•
Anestetici topici ed agenti anti-infettivi
Strategie di prevenzione possono permettere la prosecuzione della terapia con MKIs senza
modifiche del dosaggio
Porta C, et al.Clin Exp Med 2007:7:127
TOSSICITA’ GASTROINTESTINALE
DIARREA
TOSSICITA’ EPATICA
SANGUINAMENTO E PERFORAZIONE GASTROINTESTINALE
TOSSICITA’ PANCREATICA
INCIDENZA :
MoAb anti-EGFR: incidenza 20-28% dei pt, raramente severa (G3-G4 1-2% )
TKIs di EGFR: ncidenza 50-60%, spesso severa (G3-G4 > 5%) e dose limitante.
PATOGENESI :
•EGFR espresso su mucosa colica regola secrezione HCL ed assorbimento Na+
Inibizione EGFR = Diarrea secretoria
•EGFR stimola produzione mucina e sintesi Prostaglandine.
Inibizione EGFR = lesioni ulcerate tratto gastroenterico.
CLINICA :
•Compare entro 2 settimane dall’inizio del trattamento.
•Dipende dalla dose e non dalla concentrazione plasmatica del farmaco.
•diarrea tipica, con Lapatinib
•tenesmo rettale, «evacuazione urgente», con Sorafenib e Sunitinib
•Sembra correlare alla risposta clinica.
Porta C, et al.Clin Exp Med 2007:7:127
TOSSICITA’ GASTROINTESTINALE
DIARREA
SANGUINAMENTO E PERFORAZIONE GASTROINTESTINALE
TOSSICITA’ EPATICA
TOSSICITA’ PANCREATICA
MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO:
Escludere alre cause: lassativi, pregressa chirurgia GI, Clostridium difficilis
90% risoluzione
spontanea
5-10% riduzione
dose
evt.Loperamide 2mg
(EGFR-TKIs per os)
Assenza di risposta:
Octreotide acetato 0,5mg
sc/8ore, per 24-48 ore.
Interrompere < 24 ore
dalla risoluzione.
Diarrea G4:
Ospedalizzazione,
reidratazione,
elettroliti, evt.
Antibioticoterapia.
Wood LS, Manchen B.Clin Joncol Nurs 2007;11:649; Bhojani N.Eur Urol 2008; 53:917; Gruenwald V. Onkologie 2007; 30:519
TOSSICITA’ GASTROINTESTINALE
DIARREA
SANGUINAMENTO E PERFORAZIONE GASTROINTESTINALE
TOSSICITA’ EPATICA
TOSSICITA’ PANCREATICA
INCIDENZA :
Frequenza 5 volte maggiore nei pt trattati con Bevacizumab + CHT rispetto alla sola CHT
Deiescenza della sutura nel 2- 4,5% dei pts se intervento chirurgico durante terapia.
CAVEAT : Bevacizumab emivita circa 21 giorni
•Iniziare somministrazione non < 28 gg da chirurgia maggiore
•Interrompere somministrazione 28-42 gg prima intervento chirurgico.
Porta C, et al.Clin Exp Med 2007:7:127
TOSSICITA’ CARDIOVASCOLARE
Abituati alla tossicità cumulativa delle Antracicline, il problema dei farmaci a bersaglio
molecolare è:
Numero crescente di pazienti esposti al trattamento
Meccanismo d’azione diverso tra loro, relativamente alle comorbidità del paziente ed al farmaco
chemioterapico associato
Carenza di raccomandazioni o Linee guida in merito
Spostamento del loro utilizzo dal setting terapeutico a quello adiuvante
•
IPERTENSIONE
•
INSUFFICIENZA CARDIACA
•
PROLUNGAMENTO DELL’INTERVALLO Q-T
IPERTENSIONE
Comorbidità più frequente nei soggetti di età > ai 75 aa
FARMACI COINVOLTI: anti-VEGF;
anti-EGRF;
PROTEASOMA INIBITORI
PATOGENESI:
- Riduzione di [NO] nelle cellule endoteliali
delle pareti vasali > vasocostrizione > PA
- Riduzione letto vascolare
> delle resistenze vascolari periferiche
- Stimolo barocettori delle pareti vasali
> aumento del tono della parete
- Riduzione escrezione renale di Na+
> del post-carico cardiaco
- Danneggiamento endotelio capillari
glomerulari
- interferenza con meccanismi riparativi e
ridotta neo-angiogenesi = ipertensione,
insufficienza nefro-vascolare e proteinuria
IPERTENSIONE
MISURE PREVENTIVE
Distinguere crisi ipertensiva da aumento costante PA sistolica e/o diastolica (Ip. secondaria),
Inquadrarne gravità sec. criteri WHO e/o CTCAE v 4.0
Stratificazione rischio cardiovascolare individuale, escludendo pz. ad alto rischio ed anamnesi
pos. per evento cardiovascolare entro i 6-12 mesi precedenti.
Monitoraggio pressorio settimanale durante 1° ciclo terapia, ogni 15-21 gg nelle successive
settimane con target valori pressori: <140/90, o < 130/80 mmHg nei pz diabetici ed affetti da
IRC.
Introdurre, se necessario, terapia anti-ipertensiva
Misure restrittive dietetiche(sale) e farmacologiche (NSAID, EPO, Steroidi simpaticominetici)
CAVEAT: evidenza crescenti correlano ipertensione secondaria ed efficacia terapia
antiangiogenetica (Bevacizumab, Axitinib, Sorafenib).
IPERTENSIONE
TRATTAMENTO
2010 AHA guidelines
Iniziare trattamento antipertensivo standard preferendo farmaci senza metabolismo epatico: ACE
inibitorI (lisinopril, quinapril), Sartani (telmisartan, valsartan), Calcio Antagonisti, Diuretici Tiazidici
(non utilizzare B-bloccanti in monoterapia)
“American Diabetics Association”: ACE inibitori nei pz diabetici con proteinuria e/o
microalbuminuria.
SUNITINIB, SORAFENIB: ipertensione arteriosa sintomatica e non contollabile farmacologicamente:
I’interruzione temporanea del trattamento o riduzione dose
rapida riduzione valori PA
BEVACIZUMAB, AFLIBERCEPT: emivita > 21 ore
Non somministrare se PA 160/100 mmHg
Terapia anti-ipertensiva
Consulenza specialistica
CAVEANT:
• storia di MI/CHF: ACE-inibitori
• Diabete: ACE inibitori/Sartani
• CAD e angina instabile:Beta bloccanti
INSUFFICIENZA CARDIACA
BEVACIZUMAB: ridotta angiogenesi
fibrosi
Insufficienza cardiaca
densità circoli collaterali
disfunzione contrattile
TRASTUZUMAB, LAPATINIB: inibizione di EGF type 2/HER 2
proliferazione, riparazione e
sopravvivenza miociti
perdita integrità mitocondriale
deplezione di ATP
disfunzione contrattile. Danno miociti di tipo citotossico immunomediato
BORTEZOMIB: Inibizione pathway Ubiquitina-Proteasoma sembra correlare con incidenza
Cardiomiopatia dilatativa
Ipertrofia ventricolare sinistra
CAVEAT: attività proteasomica decresce con età
capacità di risposta distress adattativo
IMATINIB, SUNITINIB: perdita integrità mitocondriale
disfunzione contrattile
deplezione di ATP
Apoptosi
MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO
STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO: Età Avanzata, DM, Obesità, Malattia coronarica, Malattia
Valvolare, Aritmia.
Anamnesi oncologica: CHT Antracicline, Radioterapia torace.
MISURE PREVENTIVE: Monitoraggio basale FEV%; monitoraggio ecocardiografico e PA.
Se indici di insufficienza contrattile: interrompere definitivamente trattamento
COMPLICANZE TROMBOEMBOLICHE
ANTIANGIOGENETICI, sia moAb (Bevacizumab) che TKIs (Sorafenib, imatinib) : complicanze
tromboemboliche arteriose (ATEs) e venose (VTEs)
PATOGENESI
BEVACIZUMAB - Riduzione VEGF:
Capacità rigenerativa endoteliale
esposizione collagene con TF
Riduzione [NO] E Prostaciclina
iperproduzione compensatoria di EPO
Ridotta capacità compensatoria nella cardiopatia ischemica.
Trombosi.
Ht% e viscosità
SORAFENIB – Inibizione TK :
Inibizione pathway MAP Kinasi, responsabile resistenza miociti all’alcalosi metabolica in corso
di cardiopatia ischemica
«danno da riperfusione miocardica»
Fibrosi
COMPLICANZE TROMBOEMBOLICHE
ATEs : Ischemia cerebrale, IMA, Angina.
Aggiunta di Bevacizumab alla CHT comporta RR di sviluppare ATEs di 4,4% rispetto all’1,9% della
sola CHT . Mortalità BEVA+CHT
0,7% rispetto a 0,4 della sola CHT.
Il rischio aumenta circa 5 volte dopo Stroke/IMA, di 3 volte se > 65 aa, di 2 volte se Ipertensione
Arteriosa concomitante.
MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO: Se ATEs
interruzione definitiva trattamento
VTEs : Ischemia cerebrale, IMA, Angina.
Aggiunta di Bevacizumab alla CHT comporta
RR di sviluppare VTEs rispetto allA sola CHT ..
MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO:
Se VTEs di Grado 3-4 (sec. CTC v4.0)
terapia anti-trombotica.
Se EP
interruzione per 21 gg e ripristino dopo stabilizzazione
interruzione definitiva trattamento
CAVEAT: TALIDOMIDE E LENALIDOMITE necessitano profilassi antitrombotica
PROLUNGAMENTO Q-T
DASATINIB, NILOTINIB, TRIOSSIDO DI ARSENICO: nausea, vomito ------- scompenso
elettrolitico. Ridotta scambio ioni K+ ------disturbi ripolarizzazione cardiaca.
MISURE PREVENTIVE E TRATTAMENTO
Monitoraggio ECG: se QT > 500 msec------------- interruzione del trattamento
Paziente sintomatico (sincope, tachicardia ------------- ospedalizzazione, reidratazione elettrolitica
finchè QT < 450 msec.
TOSSICITA’ CUTANEA E FARMACI BIOLOGICI
MODIFICAZIONI CUTANEE INDOTTE DA anti-EGFR
I Cheratinociti esprimono EGFR in alta concentrazione
negli strati basale e sovrabasale.
Lo strato basale ed il follicolo contengono stem cells che
differenziano in cheraticnociti e migrano in superficie
formando lo strato corneo.
Il follicolo pilifero presenta un’alta concentrazione di
cheratinociti.
L’inibizione di EGFR nei cheratinociti basali induce arresto
della crescita e prematura differenziazione.
Il rilascio di fattori chemotattici (CXCLs, CCLs) ed il
reclutamento di leucociti determinano apoptosi, danno
tessutale e vasodilatazione.
Riduzione dello strato corneo dell’epidermide.
MODIFICAZIONI CUTANEE INDOTTE DA anti-EGFR
Gli eventi più significativi avvengono a livello del follicolo
pilo sebaceo con comparsa di follicoliti e cambiamenti
strutturali a livello dei peli.
Si assiste ad una diminuzione significativa della costruzione
della Funzione Barriera che si evidenzia con fenomeni di
secchezza (xerosi) fino alla fissurazione.
Infine anche la crescita dell’unghia subisce modificazioni
che si manifestano con fenomeni di onicocriptosi e
formazione, come conseguenza, di granuloma
piogenico reattivo.
Infine la cute diviene ipersensibile alla luce.
Tipo Di Lesione
Papule o pustole (grado A e B)
Area Totale Di Superficie
Corporea Interessata
< 50% o > 50%
Densità Delle Lesioni
Numero di lesioni per area di superficie
corporea interessata
Sintomaticità
Assenza o presenza di sintomi ed interferenza
con le attività della vita quotidiana
STRATEGIE DI CONTROLLO DEL RASH CUTANEO
GRADO 1
GRADO 2
GRADO 3
GRADO 4
Lesioni
cutanee
Eritema,
papule/pustole
minime in singola
area
Papule/Pustole
< 50% della
superficie
corporea
Papule/Pustole >
50% della superficie
corporea
Rash generalizzato
Sintomi
No
Moderati.
Assenza impatto
su ADL
Con impatto su ADL
Gravi
Riduzione
dose mAB
anti-EGFR
No
Si
SI
Sospensione definitiva
Trattamento
topico
No
Antibiotici
Antibiotici
Antibiotici
Trattamento
sistemico
No
Si, se prevalenza
papule. No, se
prevalenza
pustole
Antibiotici os
Corticosteroidi os
Antibiotici im/ev
Corticosteroidi im/ev
Aniistaminici im/ev
Idratazione
TERAPIA RASH CUTANEO
TRATTAMENTO TOPICO
Antibiotici: Clindamicina 1% gel, Eritromicina 3%
crema/gel, Metronidazolo 0,75-1% crema/gel per 2/die,
fino a regressione a Grado 1
Manifestazioni cuoio capelluto; Eritromicina 2% lozione.
TRATTAMENTO
SISTEMICO
Antibiotici: Minomicina 100mg per os per 1/die,
Doxicillina 100mg per os per 1/die. Durata: minimo 4
settimane, fino a risoluzione sintomi.
Corticosteroidi os: Metilprednisolone 0,4mg/Kg,
Prednisone 0,5mg/Kg, per massimo 10 gg.
Corticosteroidi ev: Metilprednisolone, Desametasone.
Antiistaminici im/ev: Clorfenamina
Antibiotici ev: Amoxicillina/Ac. Clavulanico, Gentamicina.
MOF
<<< FEV%
MOF
CHEMOTHERAPY
TARGETED THERAPY

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