PP - Università degli Studi di Pavia

Report
Matrice ExtraCellulare
Introduzione
http://jpkc.scu.edu.cn/ywwy/zbsw%28E%29/edetail4.htm
Take-home message
Il comportamento cellulare (metabolismo,
proliferazione, differenziamento o staminalità,
migrazione, apoptosi) non dipende solo da
caratteristiche intrinseche delle cellule, ma è
strettamente condizionato dall’interazione tra
cellule, matrice e microambiente cellulare.
Extracellular Matrix (ECM)
A collection of proteins and carbohydrates produced
by cells that forms a matrix outside the cell
a.k.a. connective tissue, interstitium
The extracellular matrix is interesting to biotech
because it:
• Is involved in disease processes, including atherosclerosis,
cancer, arthritis, lupus…
• Is a major impediment to gene therapy
• Interactions of the matrix with cell surface receptors
influence cell behavior and gene expression.
• Creating artificial matrices is a big part of tissue
engineering, and one of the biggest challenges.
Lukashev ME, Werb Z. ECM signalling: orchestrating cell behaviour and misbehaviour. Trends Cell Biol.
8:437-441, 1998.
“Matrice extracellulare e matrichine,
segnali criptici fondamentali
per il dialogo locale cellula-matrice” (1)
La matrice extracellulare è una struttura dinamica ricca
di proteine multimodulari altamente glicosilate e di
polisaccaridi che sorreggono meccanicamente e
orientano le cellule che vi poggiano ma soprattutto
modulano e pilotano ad ogni momento il loro
comportamento (metabolismo, proliferazione,
differenziamento o staminalità, migrazione, apoptosi)
A loro volta le cellule condizionano la composizione e
dinamica della matrice.
Matrisoma
Elenco delle proteine che costituiscono la matrice
extracellulare e di quelle che contribuiscono alle matrici in
diverse situazioni.
Le proteine della matrice tipicamente contengono ripetizioni
di un insieme caratteristico di domini: LamG (Laminin G),
TSPN (thrombospondin), FN3 (fibronectin 3), VWA (von
Willebrandt A), Ig (immunoglobulin), EGF (epidermal growth
factor), prodomini del collagene, ecc.
Molti di questi domini non sono specifici delle proteine della
MEC, ma la loro disposizione è unica e caratteristica.
Hynes RO, Naba A. Overview of the matrisome--an inventory of extracellular matrix constituents and functions. Cold Spring Harb Perspect
Biol. 2012 Jan 1;4(1):a004903.
“Matrice extracellulare e matrichine,
segnali criptici fondamentali
per il dialogo locale cellula-matrice” (2)
La proteolisi della matrice in situazioni normali e patologiche
induce varchi che facilitano la migrazione cellulare e provoca
il rilascio in soluzione nel liquido interstiziale di frammenti
peptidici o la comparsa sulla superficie proteica di moduli
precedentemente situati in posizione criptica, che sono
riconosciuti da integrine sulla superficie cellulare
comportandosi da fattori di crescita o di differenziamento.
I proteoglicani e l’acido ialuronico permettono una
concentrazione localizzata di tali segnali contribuendo alla
diversificazione del microambiente cellulare.
Matrice extracellulare, introduzione (1)
Nonostante la MEC sia composta soltanto da
cinque classi di macromolecole -collageni,
elastina, acido ialuronico, proteoglicani,
glicoproteine - essa può assumere una ricca
varietà di forme con proprietà meccaniche
altamente differenziate.
Matrice extracellulare
Matrice Extracellulare
Materiale acellulare che circonda le cellule
Struttura della MEC:
Fibre: collageno ed elastina, che
forniscono resistenza e flessibilità
Proteoglicani: complessi proteinepolisaccaridi che forniscono una matrice
voluminosa
Glicoproteine adesive: “incollano le
cellule” e la MEC, ad es. fibronectina e
laminina.
Funzione
Sostegno meccanico per le cellule e per il tessuto
Integrazione delle cellule in tessuti
Influenzamento della forma e il movimento della cellule
Influenzamento dello sviluppo e il differenziamento delle cellule
Coordinamento delle funzioni cellulari mediante segnalamento attraverso recettori di adesione (e
recettori associati)
Riserva di molecole di segnalamento extracellulare.
Legame con proteasi della matrice e loro inibitori
MEC: Macromolecole secrete localmente
da cellule specializzate
Fibroblasti nei tessuti connettivi
Condroblasti, osteoblasti: tessuti connettivi specializzati
Cellule epiteliali e fibroblasti: lamina basale
Matrice Extracellulare, MEC
E’ costituita da proteine e polisaccaridi secreti da quasi tutti i
tipi cellulari (eccezione: eritrociti)
Riempie gli spazi tra le cellule
Collega tra di loro cellule e tessuti.
Una sottile lamina basale sostiene meccanicamente e
metabolicamente cellule epitaliali, cellule muscolari, cellule
adipose e i nervi periferici: LAMINA BASALE
E’ particolarmente abbondante nei tessuti connettivi.
Matrice Extracellulare
Gran varietà di polisaccaridi e (glico)proteine) altamente versatili
che vengono secreti localmente e si assemblano in una rete
organizzata
Variazioni in:
quantità relative macromolecole della matrice
modo di organizzarsi
Stupefacente diversità di forme, adattate alle richieste funzionali
dei vari tessuti:
Calcificazione: strutture dure e compatte delle ossa o dei denti
Matrice trasparente: cornea
Strutture cordoniformi: tendini
Lamina di controllo della permeabilità: “lamina” basale
MEC: RUOLO
Impalcatura relativamente inerte per stabilizzare
la struttura fisica tessuti??? NO!!
Ruolo attivo e complesso di regolazione del
comportamento delle cellule
Influenza su:
Sviluppo
Migrazione cellulare
Proliferazione
Apoptosi
Forma
Funzioni metaboliche
MACROMOLECOLE EXTRACELLULARI (1)
A. Polisaccaridi di tipo glicosaminoglicani
(GAGs) di solito legati covalentemente a
proteine formando proteoglicani.
B. Proteine fibrose:
 Predominantemente strutturali: collagene,
elastina
 Predominantemente adesive: es:
 Fibronectina
 Laminina
MACROMOLECOLE EXTRACELLULARI (2)
Fibre collagene: rafforzano e aiutano ad
organizzare la matrice.
Fibre di elastina: conferiscono resilienza
(capacità di riprendere la forma primitiva
dopo deformazione)
Proteine multiadesive: aiutano le cellule ad
aderire alla matrice
GAGs & Proteoglicani
“Sostanza fondamentale” altamente idratata tipo gel in cui
sono incluse le proteine fibrose:
Fase acquosa del gel di polisaccaridi
permette la
diffusione di nutrienti, metaboliti, cataboliti e ormoni tra
sangue e cellule.
La matrice idratata
La MEC è essenzialmente un gel (solido fibroso permeato da
un liquido viscoso) creato dalle cellule che vi aderiscono.
Fibre strutturali e Elastina
Matrice idratata
• Fluido extracellulare
• Proteoglicani
Molecole adesive
• Fibronectina
• Laminina
University of Virginia
Liquido interstiziale
Il liquido interstiziale è
fondamentale per mantenere
l’omeostasi fra le aree
intracellulari e extracellulari.
E’ composto da un vettore
acquoso che contiene
soprattutto acidi grassi,
aminoacidi, zuccheri,
coenzimi, messaggeri chimici
quali citochine, ormoni,
neurotrasmettitori, sali
minerali, gas in soluzione (ad
es. O2, CO2) e prodotti di
scarto.
http://www.fastexercise.com/?LP=102
Meccanotrasduzione e biotensegrità
Mediante il processo di meccanotrasduzione, le cellule sono in
grado di convertire alterazioni di tipo meccanico in alterazioni
chimiche o genetiche.
Le cellule mantengono la loro morfologia e funzione mediante
un sistema di tensione integrato denominato tensegrità.
http://apps.childrenshospital.org/clinical/research/ingber/Tensegrity.html
All’interno delle cellule I microtubuli costituiscono le strutture di
compressione, e l’actina, strettamente associate ai filament di
miosina, le strutture di tensione.
La tensione meccanica, generata dai movimenti ,è trasmessa
mediante pressione alla MEC che a sua volta trasferisce i movimenti
alle cellule mediante le integrine.
Il citoscheletro trasduce queste forze in segnali chimici e stimoli
meccanici che sono trasferiti al nucleo tramite i filamenti intermedi
che sono collegati a proteine dette nesprine e Sun.
Queste a loro volta communicano con la lamina nucleare e la lamina
con il DNA.
Il nucleo stesso ha un sistema di tensegrità intriseca e attiva la
proliferazione, il metabolismo, il differenziamento o l’apoptosi in
risposta a tali stimoli meccanici
Biotensegrità
La morfologia appiattita o
arrotondata degli elementi
cellulari e la struttura
tridimensionale dei
patterns tissutali formando
ghiandole, alveoli, dotti e
papillae dipendono dalla
rigidità o flessibilità della
membrana basale, nonchè
del suo movimento
coordinato.
Noguera R, Nieto OA, Tadeo I, Fariñas F, Alvaro T. Extracellular matrix, biotensegrity and tumor microenvironment. An
update and overview. Histol Histopathol. 2012 Jun;27(6):693-705.
Lamina basale
ECM
Collageni (Introd. 1)
Si trovano in tutti i Metazoi e forniscono forza strutturale a tutte le
matrice extracellulari, incluso le forti fibre dei tendini, le matrici
organiche delle ossa e cartilagine, gli strati laminari delle
membrane basali, la matrice viscosa dell’umor vitreo e la matrice
interstiziale del derma e delle capsule intorno agli organi.
Tipica dei collageni sono le ripetizioni delle triplette Gly-X-Y in cui
X è frequentemente la prolina e Y frequentemente la 4idrossiprolina.
Questa struttura ripetitiva forma «coiled coils» trimerici stabili, a
forma di bastoncello, che possono avere lunghezza variabile.
Le subunità dei collageni si assemblano come omotrimeri o come
un insieme ristretto di eterotrimeri.
Prolina
Idrossiprolina
Hynes RO, Naba A. Overview of the matrisome--an inventory of extracellular matrix constituents and functions. Cold Spring Harb Perspect
Biol. 2012 Jan 1;4(1):a004903.
Collageni (Introd. 2)
Il tipo I dei collageni delle ossa e tendini contiene quasi interamente una
lunga (~1000 aa) e rigida tripla elica di collagene (più i prodomini terminali
non collagenosi che vengono rimossi durante il processo di biosintesi della
proteina).
I trimeri a bastoncello si associano in oligomeri di ordine superiore e
fibrille che possono creare ulteriormente legami incrociati («cross-links»)
mediante diverse reazioni enzimatiche e non che conferiscono una
considerevole resistenza strutturale.
Molti altri tipi di collagene hanno interruzioni nella struttura ripetuta
Gly-X-Y, che introducono flessibilità alle molecole.
Tutti i geni dei collageni codificano per domini non-collagenosi
addizionali, alcuni dei quali sono i caratteristici pro-domini B- e Cterminali mentre gli altri sono domini condivisi con altre proteine della
MEC e trattenuti nella proteina matura.
Questi domini aggiuntivi conferiscono affinità di legame specifiche,
permettendo alle molecole dei collageni di interagire le une con le altre e
di assemblare le varie strutture.
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Biol. 2012 Jan 1;4(1):a004903.
Collageni (Introd. 3)
Fra le proteine tipo collagene o affini ai collageni, alcune sono
proteine di membrana (es. coll XVII degli emidesmosomi);
Altre (ad es. la componente c1q del complemento e proteine
simili) vengono secrete, ma la loro funzione principale non
coinvolge la MEC e non sono considerate componenti del
«matrisoma».
Tuttavia, altre ancora (ad es. il dominio tipo collagene della
acetilcolinesterasi) servono per ancorare altre proteine della
MEC).
Ancora altre (ad es. le proteine contenenti domini detti EMI)
sono vere proteine della MEC.
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Biol. 2012 Jan 1;4(1):a004903.
Esempi di strutture multidominio dei collageni
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Biol. 2012 Jan 1;4(1):a004903.
Didascalia figura precedente (Esempi di strutture di collagene)
A.
Il collagene di tipo I è un collagene fibrillare con un dominio collagenoso
continuo di circa 100 AA (fucsia) comprendente ripetizioni Gy-X-Y che formano
una triplice elica. E’ codificato da esoni multipli (notare linee verticali) che sono
varianti di un esone primordiale che codifica sei di tali ripetizioni. Il dominio
collagenoso è fiancheggiato da domini N- e C-terminali non-colagenosi, rimossi
per proteolisi per permettere la fibrillogenesi del collagene maturo. I domini
VWC in questo e negli altri collageni possono subire splicing alternativo e legare
“bone morphogenetic proteins” (BMPs).
B.
Il collagene di tipo IX è un collagene “Fibril-associated” (FACIT); le interruzioni
nel cominio collagene permettono il piegamento. Questo e altri collageni FACIT
si associano con i collageni fibrillari e i loro N-terminali protrudono dalle fibrille
e presumibilmente fungono da domini leganti proteine.
C.
Il collagene di tipo VI è un eterodimero di tre subunità correlate, una delle
quali è molto più lunga e forma una testa globulare ad ogni estremità. Domini
vWA sono di solito domini leganti proteine che probabilmente permettono
interazioni con altre proteine durante la formazione di corte fibrille del coll VI.
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Biol. 2012 Jan 1;4(1):a004903.
ECM - GLICOSAMINOGLICANI
PROTEOGLICANI
ECM - PROTEOGLICANI
Proteoglicani (Introd. 1)
Possono essere considerati come glicoproteine con GAGs legati
(polimeri ripetuti di disaccaridi con gruppi acidi e solfati legati)
Sono frammisti alle fibrille collagene.
Invece di fornire forza strutturale, conferiscono proprietà addizionali.
L’aggiunta dei GAGs conferisce ai proteoglicani una elevata carica
negativa che li porta ad assumere una conformazione distesa in grado
di sequestrare sia acqua che cationi divalenti come il Calcio.
Queste proprietà conferiscono funzioni di riempitori degli spazi vuoti e
di lubrificazione.
I GAGs e soprattutto l’eparan solfato, legano inoltre molti fattori
secreti e di crescita nella MEC.
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Proteoglicani (Introd. 2)
Nel genoma dei mammiferi ci sono circa 3 dozzine di proteoglicani della
MEC che subentrano in diverse famiglie.
Le due famiglie più ampie sono quelle basate su ripetizioni LRR («LeucineRich Repeat») e quelle contenenti domini LINK (regioni di legame all’acido
ialuronico) e domini «C-type lectin» (moduli leganti carboidrati Cadipendenti) (ialectani).
Molti dei proteoglicani LRR si legano a diversi collageni e a fattori di
crescita.
I membri della famiglia degli ialectani si legano a varie glicoproteine della
MEC (ad es. tenascine) e, mediante il dominio LINK, all’acido ialuronico.
Queste funzioni di legame contribuiscono alla regolazione dei complessi
proteici nella MEC.
Hynes RO, Naba A. Overview of the matrisome--an
inventory of extracellular matrix constituents and
functions. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012
Jan 1;4(1):a004903.
Leucine-rich repeat
http://en.wikipedia.org/wiki/Leucine-rich_repeat
Proteoglicani (Introd. 3)
Inoltre, ci sono circa una dozzina di Pgs che non cadono in queste
famiglie (es. lubricin/PRG4, endocan/ESM1, serglicina, ecc).
Forse il più significativo di questi sia il Perlecano (HSPG2), una
proteina multidominio che è il «core proteoglycan) di tutte le
membrana basali.
Ci sono inoltre molti altri esempi di Pgs che cadono in altre categorie
(es. alcuni collageni, agrina, betaglicano, CD44 e altre glicoproteine)
che sono talvolta o sempre modificate dal legame con GAGs.
Ci sono infine due piccole famiglie di PGs integrali di membrana con
catene laterali di eparan solfato (HS)
Glipicani
Sindecani
…e alcuni PGs transmembrana a Condroitin Solfato (CS)
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Biol. 2012 Jan 1;4(1):a004903.
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Biol. 2012 Jan 1;4(1):a004903.
ECM - Glicoproteine
Laminina
Fibronectina
FIBRONECTINA
http://course1.winona.edu/sberg/308s08/Lec-note/Extracellular.htm
Glicoproteine (Introd. 1)
Circa 200 tipi di glicoproteine complesse che svolgono miriadi di funzioni
sono state identificate nel matrisoma dei mammiferi :
– Interazioni che permettono l’assemblaggio della MEC;
– Presenza di domini e motivi che promuovono l’adesione cellulare e
segnalamento verso le cellule
– Domini che legano fattori di crescita.
I fattori di crescita legati possono servire da serbatoi che possono venire
rilasciati (ad es. mediante proteolisi) oppure presentati come ligandi in
fase solida dalle proteine della MEC.
Le più note sono le laminine (11 geni; 5 tipi di catene α, 3 tipi di catene β,
3 tipi di catena γ) e le fibronectine (1 gene che codifica diverse varianti di
splicing).
Sono molto studiate anche le trombospondine e le tenascine.
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Biol. 2012 Jan 1;4(1):a004903.
Glicoproteine (Introd. 2)
Due sottogruppi sono studiati particolarmente nell’ambito del
sistema nervoso (es. netrins, slits, reelin, agrin, SCO-spondin)
e del sistema emostatico (fattore di von Willebrand,
vitronectina, fibrinogeno – una proteina facoltativa della
MEC).
Un altro gruppo molto studiato in diversi contesti normali e
patologici che riguardano la regolazione del Transforming
Growth Factor beta (TGF- β) comprende le fibrilline e le
«Latent transforming growth-factor β-binding proteins”,
LTBPs.
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Biol. 2012 Jan 1;4(1):a004903.
Esempi di strutture caratteristiche delle glicoproteine della
MEC
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Biol. 2012 Jan 1;4(1):a004903.
Fattori di crescita e secreti legati alla MEC (1)
Molti fattori di crescita si legano alle proteine della MEC e debbono
essere considerati come componenti della MEC.
E’ vero che molti fattori di crescita e secreti si legano ai GAGs, e
specialmente ai GAGs ad eparan solfato.
Tuttavia, molti fattori di crescita si possono legare a domini specifici della
proteine della matrice:
– La fbronectina si può legare specificamente a diversi tipi di fattori di crescita (VEGF, HGF,
PDGF, ecc.)
– I domini von Willebrand factor C (VWC/chordin) e follistatin che si trovano in molte
proteine legano le “bone morphogenetic proteins» (BMPs),
– Il TGF si lega specificamente a domini TB delle «Latent transforming growth-factor βbinding proteins” (LTBPs) che a loro volta si legano alle fibrilline e a matrici ricche di
fibronectina.
•
Importante: mutazioni nelle fibrilline influenzano la regolazione della funzione del TGF-β nel sindrome di
marfan e altre patologie
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Fattori di crescita e secreti legati alla MEC (2)
La MEC può fungere da serbatoio di fattori di crescita.
Vi sono molti esempi di questo per le chemochine e per molti
dei più importanti fattori di differenziamento (es. VEGFs, Wnt,
Hhs, BMPs, FGFs)
Tali fattori formano gradienti che controllano la formazione
dei diversi pattern tissutali durante lo sviluppo embrionale;
I gradienti sono fortemente influenzati dal legame alla MEC.
[Chemochine: piccole citochine (molecole di segnalamento) secrete dalle
cellule. Il nome deriva dalla loro capacità di indurre la chemotassi in cellule
vicine responsive.]
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Biol. 2012 Jan 1;4(1):a004903.
Agenti che modificano la struttura e la funzione
della MEC (1)
Le proteine della MEC e le fibrille in cui si assemblano sono in seguito
spesso modificate in modo significativo.
I collageni subiscono «cross-links» mediante legami disolfuro (S-S) o
derivati dall’azione di transglutaminasi o lisil ossidasi e idrossilasi.:
Le laminine e altre proteine della membrana basale anche esse
subiscono «cross-links» mediante legami disolfuro.
Idem per la fibronectina che inoltre subisce ulteriore
processamento ad uno stato caratterizzato da insolubilità in
desossicolato (DOC).
Anche la fibronectina e altre proteine della MEC sono substrati per
la transglutaminasi 2 che contribuisce indubbiamente per
l’insolubilità della MEC.
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Biol. 2012 Jan 1;4(1):a004903.
Cross-linking da legami disolfuro
http://oregonstate.edu/instruction/bb450/
summer10/stryer6/ch02/figure2-21.jpg
http://bass.bio.uci.edu/~hudel/bs99a/lecture26/disulfide.gif
Meccanismo di azione delle transglutaminasi
http://park.itc.u-tokyo.ac.jp/nagamune/EEG.html
Agenti che modificano la struttura e la funzione
della MEC (2)
Anche gli enzimi proteolitici modificano la MEC:
Ad es le pro-peptidasi dei procollageni sono necessarie per processare
i collageni in modo che essi possano polimerizzare.
I collageni e altre proteine della MEC sono inoltre substrati per le
metalloproteinasi della matrice (MMPs) e per le proteasi ADAMTs («A
Desintegrin and a Metalloproteinase with a Thrombospondin
domain»).
Molti altri enzimi proteolitici (elastasi, catepsine, diverse serina
esterasi proteasi, ecc.) possono intervenire su diverse proteine della
MEC.
Queste proteasi sono coinvolte nel turn-over della MEC e inoltre
probabilmente contribuiscono a rilasciare fattori di crescita legati
alla matrice oppure ad esporre attività criptiche della MEC, incluso
il rilascio di inibitori dell’angiogenesi.
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Biol. 2012 Jan 1;4(1):a004903.
Struttura a domini delle MMPs
Agenti che modificano la struttura e la funzione
della MEC (3)
Allo stesso modo, enzimi che degradano i GAGs, quali ad esempio le
ialuronidasi, le eparanasi e le solfatasi, possono alterare le proprietà dei
PGs della matrice.
Il rimodellamento della MEC da parte di queste attività ha effetti
estremamente importanti nello sviluppo embrionale e nelle patologie.
http://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/lifescience/biochemicals/migrationbiochemicals1/hyaluronidase_hyaluronic_ac.gif
Recettori cellulari per la MEC
(integrine e non solo) (1)
La MEC influenza il comportamento cellulare tramite recettori specifici.
I principali recettori sono la famiglia delle integrine, che comprende 24
eterodimeri αβ.
Un altro recettore per le proteine della MEC è il distroglicano, che si lega
alla laminina, agrina e perlecano nelle membrane basali ed anche alle
neurexine transmembrana.
Ciascuno di questi ligandi del distroglicano contengono domini LamG che
si legano al distroglicano in modo dipendente dalla glicosilazione,
probabilmente mediante legame alle catene di carboidrati laterali del
distroglicano.
Mutazioni nel distroglicano o nelle sue proteine associate nella membrana o nel
citoscheletro (o nella laminina) possono produrre varie forme di distrofia
muscolare, a causa della perdita del collegamento transmembrana alla membrana
basale che circonda le cellule muscolari.
Recettori cellulari per la MEC
(integrine e non solo) (2)
Altri recettori cellulari per la MEC includono:
La GPVI sulle piastrine e le tirosina chinasi «Discoidin domain receptor» (DDR),
tutti recettori per i collageni.
Il complesso GPIb/V/IX, che forma un recettore per il fattore di von Willebrand
nelle piastrine
CD44, che si lega all’ialuronato ed è espresso in molte cellule.
Oltre a collegarsi ai ligandi extracellulari questi recettori per la matrice
forniscono collegamenti transmembrana al citoscheletro e alle vie di
trasduzione del segnale.
I domini citoplasmatici dei recettori per la MEC assemblano grandi
complessi dinamici di proteine che regolano l’assemblaggio del
citoscheletro ed all’interno delle cellule e attivano molte cascate di
segnalazione
Questo è vero non solo per le integrine ma anche per gli altri tipi di
recettore.
Le componenti extracellulari dell’adesione cellulare
In vitro, l’adesione, l’espansione e la migrazione delle cellule richiedono interazioni
tra la cellula e la MEC.
Il grado di espansione dipende dalla concentrazione delle componenti della MEC,
ossia del numero di contatti focali stabiliti.
Quando una cellula incontra quantità limitate di sostanze adesive, essa tende a
migrare verso regioni dove la concentrazione è sufficiente per permettere alle
cellule di espandersi.
Sembra che la migrazione abbia luogo quando le interazioni cellula-matrice sono
poche in numero ma tali da conferire la trazione necessaria per la migrazione:
L’aumento del numero di punti di adesione cellulare immobilizza la cellula.
Si ritiene che meccanismi simili abbiano luogo durante lo sviluppo embrionale, i
processi di riparo e la disseminazione metastatica.
Smith & Wood, 1999

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