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Trombosis en el embarazo
Amparo Santamaría Ortiz
Jefa Unidad de Hemostasia y Trombosis
Servicio de Hematología
Hospital Universitario Vall d’Hebron. Barcelona
Muntanya, Barcelona, 2014
Mujer de 40 años que presentó una pre-eclampsia en el anterior embarazo y
piensa quedarse embarazada, es portadora homozigota de la mutación FVL.
Pregunta: ¿ese factor es la causa de la pre-eclampsia?
1. Si, está demostrada la causalidad.
2. No, es imposible .
3. Hay asociación pero no causalidad.
4. No debería haberse hecho el cribaje de la mutación
y no se haría esa pregunta ni nos la haría.
5. Ahora mismo sólo podemos decir que hay asociación,
pero no podemos descartar causalidad
Respuesta
En los diferentes estudios que hemos hecho podríamos decir
que hay asociación del FVL y los APLAS
pero que la causalidad es débil.
Si la pre-eclampsia fue leve y tardía: NO.
Si fue severa y aparición temprana: puede ser una débil causa.
Mujer de 40 años que presentó una pre-eclampsia en el anterior embarazo y
piensa quedarse embarazada , es portadora homozigota de la mutación FVL.
Pregunta: ¿qué tratamiento para prevenir podemos dar como hematólogos?
1. Vigilancia clínica
2. AAS a partir de la semana 20
3. HBPM en el puerperio
4. HBPM y AAS en el periodo antenatal y puerperio
CHEST 2012
Respuesta:
Hay prometedores resultados de ensayos
que sugieren qque la HBPM en preeclampsia puede ser beneficiosa, pero
hay que seguir investigando.
Mujer de 35 años que presenta abortos de primer trimestre , y es portadora
heterozigota del polimorfismo PT 201210A.
¿Ese Factor es la causa ?
1. Si, está demostrada la causalidad.
2. No, es imposible .
3. Hay asociación pero no causalidad.
4. No debería haberse hecho el cribaje de la mutación y no se haría esa
pregunta ni nos la haría.
5. Ahora mismo sólo podemos decir que es una enfermedad compleja y que
parte de ella es debida a factores relacionados con trombofilia.
AR: enfermedad compleja :
interacción gen-ambiente
Genes
paternos
Fenotipos
intermedios,
como TAFI, FXII
APLAS, VIIIC
GENOTIPO
embrión
Fenotipos
vasculares
intermedios
Aborto Recurrente
Por causa materna
GENES
materno
AR por causa fetal
Mujer de 35 años que presenta abortos de primer trimestre , y es portadora
heterozigota del polimorfismo PT 201210A.
¿me tengo que cuidar más de tener enfermedades cardiovasculares como el
IAM?
1. No, haz dieta mediterránea y ya está.
2. No, tomate verdura , y mantequilla sin colesterol, y todo irá bien.
3. No tiene nada que ver una cosa con la otra, ya que el riesgo es de trombosis
venosa no de arterial.
4. Tiene que hacer profilaxis de enfermedad tromeboembólica venosa.
5. Hay que hacer profilaxis venosa y arterial, ya que está demostrado que las
mujeres con abortos de repetición se asocian con un riesgo 9 veces
superior de presentar IAM .
Pregnancy loss and risk of cardiovascular disease: a prospective
population-based cohort study (EPIC-Heidelberg. Heart rt.2010
Objectives To examine whether pregnancy loss (miscarriage,
abortion or stillbirth) is associated with a higher risk of
myocardial infarction (MI) and stroke.
Design Population-based prospective cohort study.
Setting The European Prospective Investigation into Cancer
and Nutrition (EPIC) cohort in Heidelberg, Germany (mean
follow-up 10.8 years).
All 11.518 women who had ever been pregnant (aged 35–66).
Recurrent miscarriage (>3) was associated with about nine
times higher risk of MI (age-adjusted HR=8.90, 95% CI
3.18 to 24.90; fully adjusted HR 5.06, 95% CI 1.26 to
20.29).
Conclusions These results suggest that women who
experience spontaneous pregnancy loss are at a substantially
higher risk of MI later in life. Recurrent miscarriage and
stillbirth are strong sex-specific predictors for MI and thus
should be considered as important indicators for
cardiovascular risk factors monitoring and preventive
measures. Further research is suggested to elucidate
underlying risk factors of pregnancy loss that at the same time
strongly predispose to cardiovascular disease.
SAFO y Riesgo Cardiovascular
OR : 15 ( IC: 3,2-70)
Mujer de 35 años que presenta abortos de primer trimestre, y es portadora
heterozigota de la mutación FVL, resto negativo.
¿y si esa es la causa o está asociada a los abortos, hay evidencia clínicobiológica de que la HBPM será efectiva?
1. No. Todo está basado en opiniones de expertos
2. No. Si te quedas embarazada será porque te toca por estadística.
3. No. Lo que ayuda, es el efecto antiestrés y placebo que ejerce el hematólogo.
4. No lo sé, pero de paso que hacemos profilaxis antitrombótica, aprovechamos
el efecto dual de la HBPM que parece mejorar el implante
5. Sí. Hay evidencia biológica del efecto de la HBPM en la implantación del
embrión, y en el caso del FVL más. A nivel clínico, existe mayor
controversia, debido a que el aborto es una enfermedad compleja, y los
diseños no son adecuados.Pero hay plausabilidad biológica.
LOW- MOLECULAR- WEIGHT- HEPARIN IN OBSTETRIC CARE:
A REVIEW OF THE LITERATURE
SILVIA D’IPPOLITO, MD, AMPARO SANTAMARIA ORTIZ,PHD, AND NICOLETTA DI SIMONE, MD, PHD
REPROD SCI. 2011 JUL;18(7):602-13.
Estudios de HBPM en complicaciones del embarazo y
trombofilia (I)
D’Ippolito et al. 2011. Reproductive Sciences 18:602-613.
Estudios de HBPM
en
complicaciones
De 9 estudios en pacientes con trombofilia:
enoxaparina, 2 con dalteparina
del embarazo y7 con
trombofilia
(II)
D’Ippolito et al. 2011. Reproductive Sciences 18:602-613.
EFECTOS NOANTITROMBÓTICOS DE LAS
HBPM EN OBSTETRICIA
IN VITRO EVIDENCES OF
HEPARIN EFFECTS
IN EMBRYO IMPLANTATION AND
TROPHOBLAST DEVELOPMENT.
C- TERSIGNI*, MD; N.SIMONE, A-SANTAMARÌA,ET AL.2012.
Physiological conditions:
APS:
First trimester
spontaneous abortion:
aPL trophoblast binding
E-cadherin decidual expression
Selectin blastocyst expression
Cleavage of β2-GPI
Complement activation
MMPs activity
differentiation into giant cells
Trophoblast apoptosis
Trophoblast invasiveness
first trimester EVTC invasion
Trophoblast apoptosis
Endometrial
epithelium
A
Trophoblast invasiveness
B
Implanting
blastocyst
HBEGF expression
C
Inner
cell
mass
Cytotrophoblast
Syncytiotrophoblast
Endometrial
stroma
Endometrial
capilaries
Resumen de las condiciones fisiológicas de implante embrinario y el papel de la HBPM en
diferentes patologías como el aborto espontáneo o síndrome antifoslípido,..
Heparin–not only thinning the
blood


An et al showed elegantly that thrombin-mediated maternal platelet activation is
central in the mechanism of placental failure. Although these data are very intriguing,
ideally, glycol-split heparin (chemically modified heparin without the AT site) should
be included in future studies to show whether the beneficial pregnancy-related effects
of heparin are solely based on the heparan sulfate proteoglycan backbone and are
independent of the AT site. Chemical alterations to the backbone size might provide
additional information about the molecular actions of heparin.
As outlined, heparins are widely used in pregnancy; yet, beyond the classic effects on
coagulation, there is still a vast lack of knowledge on how heparin contributes to
improved pregnancy outcomes. Work by An et al1 demonstrates new concepts
supporting the clinical importance of this drug and its noncoagulation-dependent
aspects, opening the way to a renaissance of heparin and its use in clinical practice.
Heparin rescues factor V Leiden–associated placental failure independent of anticoagulation in
a murine high-risk pregnancy model
Low molecular weight heparin (LMWH) is being tested as an experimental drug for improving
pregnancy outcome in women with inherited thrombophilia and placenta-mediated pregnancy
complications, such as recurrent pregnancy loss. The role of thrombotic processes in these
disorders remains unproven, and the issue of antithrombotic prophylaxis is intensely debated.
Using a murine model of factor V Leiden–associated placental failure, we show that treatment
of the mother with LMWH allows placental development to proceed and affords significant
protection from fetal loss. Nonetheless, the therapeutic effect of LMWH is not replicated by
anticoagulation; fondaparinux and a direct Xa inhibitor, C921-78, achieve anticoagulation
similar to LMWH but produce little or no improvement in pregnancy outcome. Genetic
attenuation of maternal platelet aggregation is similarly ineffective. In contrast, even a partial
loss of thrombin sensitivity of maternal platelets protects pregnancies. Neonates born from
these pregnancies are growth retarded, suggesting that placental function is only partially
restored. The placentae are smaller but do not reveal any evidence of thrombosis. Our data
demonstrate an anticoagulation-independent role of LMWH in protecting pregnancies and
provide evidence against the involvement of thrombotic processes in thrombophilia-associated
placental failure. Importantly, thrombin-mediated maternal platelet activation remains central in
the mechanism of placental failure.
Mujer de 47 años de edad, que acude a su ginecólogo por SÍNCOPE
esa mañana, tras llegar de estancia en Hotel SPA por estrés, acaba de
separarse:
ANAMNESIS:
1. No alergias. No antecedentes de interés. No enfermedades imptes.
2. Menarquia a los 14 años.
3. TPAL:1001
4. Obesa , IMC <30
5. 3 FIV. Hace un mes de la última. No embarazo, no signos SHO en FIV.
1. Es un simple mareo, tomar la tensión y mandar a casa.
2. Realizar una anamnesis dirigida y descartar hipoglicemia
3. Test de embarazo
4. Enviar a urgencias para descartar tromboembolismo pulmonar.
¿Qué estudio biológico de trombofilia estaría indicado
realizar en esta mujer?
¿
1. Sólo anticuerpos antifosfolipídicos y anticoagulante lúpico.
2.Un estudio de trombofilia completo incluyendo mutación 46C/T del factor F12.
3. No está indicado realizar ningún estudio.
4. No es una paciente que deba ser remitida a la Unidad de Trombosis y
Hemostasia.
5. Solamente estudiar presencia de anticuerpos antifosfolipidos y la mutación
metilen- tetrahidro-folato-reductasa (MTTHFR) e homocisteína.
Incidencia de ETV durante el embarazo
Gherman 1999
RIETE 2007
James 2005
Heit 2005
75
60
45
%
30
15
0
1er Trimestre
2º Trimestre
3er Trimestre
La ETV puede aparecer desde el primer trimestre de la gestación, como se
muestra en las distintas series publicadas en la literatura
( Gherman et al , Obstet Gynecol 1999; Heit et al, Ann Intern Med. 2005; James et al, Am J Obstet Gynecol. 2005;
RIETE , Thromb Haemost 2007 ).
FIV como factor de riesgo de
ETV
Las técnicas de reproducción in vitro, asociadas a
síndrome de hiperestimulación ovárica
aumentan el riesgo de trombosis en los
primeros tres meses de embarazo aumentan
hasta 100 veces el riesgo de trombosis ¡¡
Fertil Steril 2012;97:95–100.
Trombosis Venosa y Gestación
Incidencia (2013)
•
Incidencia: 2 por 1000 embarazos_
MUJERES TRAS FIV: 4.2 POR 1.000
(4 veces superior a la población no embarazada)
•
Embolia pulmonar es la
primera causa de muerte en las embarazadas.
(1.1-1.5/100.000 partos).
La mayoría de los fallecimientos por TEP se deben a retraso en el diagnóstico o en el
inicio del tratamiento, y a profilaxis o tratamiento inadecuados.
TEP ES MÁS FRECUENTE EN PRIMER TRIMESTRE EN MUJERES TRAS FIV
•
Riesgo de trombosis es similar durante el embarazo y superior en el post-parto
•
EN MUJERES TRAS FIV, HAY UNA MAYOR RIESGO DE TROMBOSIS DURANTE
TODO EL EMBARAZO Y SOBRE TODO EL PRIMER TRIMESTRE
Incidencia del
1,7% con
SHO
Trombosis venosa y gestación
Incidencia (2013)
 Incidencia: 2 por 1000 embarazos_
MUJERES TRAS FIV: 4.2 POR 1000.
(4 veces superior a la población no embarazada)
 Embolia pulmonar es la
primera causa de muerte en las embarazadas.
(1.1-1.5/100.000 partos).
La mayoría de los fallecimientos por TEP se deben a retraso en el diagnóstico o en el
inicio del tratamiento, y a profilaxis o tratamiento inadecuados.
TEP ES MÁS FRECUENTE EN PRIMER TRIMESTRE EN MUJERES TRAS FIV
 Riesgo de trombosis es similar durante el embarazo y superior en el posparto
 EN MUJERES TRAS FIV, HAY UNA MAYOR RIESGO DE TROMBOSIS DURANTE
TODO EL EMBARAZO Y SOBRE TODO EL PRIMER TRIMESTRE
Nos realizan interconsulta hospitalaria a la Unidad de Hemostasia y trombosis, para
valoración de mujer que en plena estimulación ingresa con la sospecha de síndrome de
hiperestimulación ovárico severo, y presenta un hematocrito 57%. No tiene otros antecedentes de
interés.La infertilidad es masculina.
.
¿Se debería realizar tromboprofilaxis y durante cuánto tiempo y a qué
dosis de HBPM, en función de las guías ACCP 9a edición:
1. No es necesario realizar tromboprofilaxis ya que ninguna guía avala dicha
tromboprofilaxis.
2. Se debe realizar sólo hasta que se resuelva el episodio de SHOS, y a dosis
de HBPM terapéuticas.
3. Se debe realizar sólo hasta que se resuelva el episodio de SHOS, y a dosis
de HBPM profilácticas.
4. Se debe realizar al menos 12 semanas con tras resolución del episodio de
SHOS a dosis profilácticas.
5. Se debe realizar durante 4 semanas con tras resolución del episodio de
SHOS a dosis profilácticas.
Una mujer de 35 años que va a ser sometida a FIV, pero que tiene antecedentes de
un episodio de trombosis asociada a tratamiento hormonal anticonceptivo a los 25
años, con estudio de trombofilia conocido normal. No otros antecedentes de
interés excepto el de la infertilidad.
Siguiendo las recomendaciones de manejo del Comité ARTHE /Nelson y Greer,
¿cuál sería la respuesta correcta?
1. Como la trombosis fue hace mucho tiempo, no es necesario tratamiento profiláctico.
2. No existen guías ni protocolos que establezcan la necesidad de tromboproflaxis en estos casos.
Por lo tanto no hay recomendaciones al respecto.
3. Si el estudio de trombofilia es normal,no es necesario realizar tromboprofilaxis.
4. Comenzar HBPM tras el tranfer del embrión.
5. Iniciar tromboprofilaxis desde el inicio del tratamiento hormonal de estimulación ovárica.
PROFILAXIS EN EL EMBARAZO:
Diferencias según las Guías CHEST
y RCOG (Royal College):
Recomendaciones TEAM
1. Mujer portadora asintomática del factor V Leiden e historia
familiar positiva de trombosis. Según CHEST.
1. Vigilancia antenatal e iniciar profilaxis antenatal con HBPM si
FR de embarazo y 7 días post-parto o 6 semanas si ya llevaba
tratamiento.
2. Vigilancia antenatal + HBPM posnatal (no especifica tiempo)
3. HBPM profiláctica o intermedia antenatal + 6 semanas postparto
4. HBPM el tercer trimestre y 6 semanas posparto.
1. Mujer portadora asintomática del factor V Leiden e historia
familiar positiva de trombosis. Según ROCG.
1. Vigilancia antenatal e iniciar profilaxis antenatal con HBPM si
FR de embarazo y 7 días posparto o 6 semanas si ya llevaba
tratamiento
2. Vigilancia antenatal + HBPM posnatal (no especifica tiempo)
3. HBPM profiláctica o intermedia antenatal + 6 semanas posparto
4. HBPM el tercer trimestre y 6 semanas posparto
1. Mujer portadora asintomática del factor V Leiden e historia
familiar Positiva de trombosis. Según recomendaciones TEAM.
1. Vigilancia antenatal e iniciar profilaxis antenatal con HBPM si FR
de embarazo y 7 días posparto o 6 semanas si ya llevaba
tratamiento
2. Vigilancia antenatal + HBPM posnatal (no especifica tiempo)
3. HBPM profiláctica o intermedia antenatal + 6 semanas posparto
4. HBPM el tercer trimestre y 6 semanas posparto
1. Mujer portadora asintomática del factor V Leiden e historia familiar
positiva de trombosis. Se decide seguir el CHEST, y durante el embarazo,
tiene pérdidas y se recomienda inmovilidad, y al realizar una anamnesis
más dirigida: 37 años y enfermedad varicosa ¿qué actitud tomar
antenatal? Según TEAM y RCOG.
1. Iniciar profilaxis antenatal con HBPM si FR de embarazo
2. Vigilancia antenatal + HBPM posnatal (no especifica tiempo)
3. HBPM profiláctica o intermedia antenatal + 6 semanas posparto
4. HBPM el tercer trimestre y 6 semanas posparto
1. Mujer portadora asintomática del factor V Leiden e historia familiar
Positiva de trombosis.
Se decide seguir el CHEST en antenatal, y durante el parto con cesárea,
presenta hemorragia postparto de más de 1000 litros c
¿Qué actitud tomar l ?
1. Iniciar profilaxis con HBPM al menos 4 o 6 semanas
2. Sólo HBPM durante el ingreso
3. Movilización precoz y medias de compresión.
4. HBPM el tercer trimestre y 6 semanas posparto
1. Mujer portadora de déficit proteína C con TVP distal no
provocado. Se queda embarazada. Según TEAM.
1. HBPM intermedia /terapéutica antenatal y 6 semanas posparto
2. Vigilancia antenatal + HBPM posnatal (no especifica tiempo)
3. HBPM profiláctica o intermedia antenatal + 6 semanas posparto
4. HBPM el tercer trimestre y 6 semanas posparto

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