resistance aux inhibiteurs de braf

Report
BIOMARQUEURS
ET STROMA TUMORAL
Irène ASMANE-DE LA PORTE
Hôpitaux universitaires de Strasbourg, INSERM U1113
LES BIOMARQUEURS
LEUR UTILITE
Objectif: améliorer l’efficacité des traitements
Développement
• cibles
• identifier principes actifs
• identifier patients
Bonne cible mais…. pas de réponse tumorale
• inhibition d’une signalisation inadéquate
• autres cibles dans le patient
• Pharmacologie sub-optimale
• IT étroit/Inhibition peu spécifique
• Mutations secondaires
définir patients répondeurs
BM prédictifs
Lignée /Stroma/Oncogène
Drogues multicibles: BM = cibles inhibées
à DMT
 sorafenib: VEGF += STé/RAF mut=Rce
 dasatinib : N cibles, mais bcr-abl=STé
BM
pharmacodynamiques
Importants mais rarement
utilisés (limites: biopsies)
 inhibition PI3K :50% DMT
 inhibition MEK:≥ 90%
BM de résistance adaptative
Induction réponse au stress
Régulation ou rétro-contrôle
Phoshoprot.(pAkt, pErk, pHer3)
SECRETOME
DEFINITIONS
Micro-environnement tumoral/cellules tumorales
Facteurs sécrétés:
•
•
•
•
•
•
Facteurs de croissance
Chémokines
Hormones
Protéines MEC
Exosomes
Acides nucléiques
Méthodes d’analyse:
• Sérum (prot/pept). au cours de la progression tumorale et déterminer
lesquelles viennent de la tumeur
• Micro-array
• IHC
Lazennec G et al, Trends Mol.med 2010/Lu P et al, J Cell Biol 2012/Sethi N et al, Nat Reviews 2011
PROPRIETES
Le MIV régule la réponse thérapeutique
Ex: le traitement par doxorubicine provoque le recrutement spécifique de monocytes CCR2+
via un stroma tumoral CCL2+, et contribue à la résistance tumorale
Nakasone ES et al, Cancer Cell 2012
PROPRIETES
Le MIV favorise la progression tumorale et le processus
métastatique
• In vivo
• dosage plasmatique pendant la croissance tumorale:
G-CSF/VEGF/TFNα/IL6 etc….
• cellules épithéliales
G-CSF
• Ac-anti-G-CSF: croissance tumeur primaire/M+ pulmonaires
•
G-CSF : mobilité cellulaire
croissance tumorale
invasion/potentiel métastatique
• Mécanisme: induction de la différenciation myéloïde qui
permet l’expansion de neutrophiles activés et leur recrutement
aux poumons.
PROPRIETES
Le transcriptome comme BM pronostique
Ex: GATA3 et la différenciation des canaux galactophoriques
Chou J et al, Nat Cell Biol 2013 /Nguyen-Nyoc et al, PNAS 2012/ Mehra R et al Cancer Res 2005
PROPRIETES
Adhésion et matrice extra-cellulaires (MIV modifié)
régulent le processus métastatique
Ex: GATA3 qui réduit M+ pulmonaires dans K sein triple négatif en modifiant le MIV
VEGF, ANGPLT4, COL1, ostéopontine, MMP9, LOX
Chou J et al, Nat Cell Biol 2013 /Nguyen-Nyoc et al, PNAS 2012/ Mehra R et al Cancer Res 2005
EXOSOMES
DEFINITION
Xiao D et al, PLoSOne 2012
SIGNATURE EXOSOMIQUE
Il existe une signature protéique exosomique chez les patients atteints de
mélanome.
Peinado H et al, Nature Med 2012
SIGNATURE EXOSOMIQUE
Les exosomes dérivés des mélanomes avancés augmentent le potentiel
métastatique des tumeurs primaires via le RTK MET.
Peinado H et al, Nature Med 2012
CONCLUSION:
SIGNATURE EXOSOMIQUE
Pronostic
Potentiel thérapeutique
Somasundaram R : letter on Peinado H et al, Nature Med 2012
RESISTANCE AUX
INHIBITEURS DE B-RAF
RESISTANCE TUMORALE ET PROGRESSION
Cox DA et al, Cancer Cell 2012
RESTAURER LA SENSIBILITE DES
INHIBITEURS DE BRAF
Shi H et al, Nat Commun 2012
RESISTANCE AUX INHIBITEURS DE BRAF
Les tumeurs résistantes ont besoin d’une exposition aux inhibiteurs de BRAF
pour maintenir leur croissance tumorale.
Das Thakur M et al, Nature 2013
RESISTANCE AUX INHIBITEURS DE BRAF
Un schéma intermittent prévient l’émergence de clones résistants
et améliore la survie.
Das Thakur M et al, Nature 2013
RESISTANCE AUX INHIBITEURS DE BRAF
Le stroma tumoral participe à la résistance aux inhibiteurs de BRAF
via la sécrétion d’HGF
Straussmann R et al, Nature 2012
RESISTANCE AUX INHIBITEURS DE BRAF
Straussmann R et al, Nature 2012
RESISTANCE AUX INHIBITEURS DE BRAF
L’acquisition d’EGFR confère une résistance aux inhibiteurs de BRAF
Prahallad A et al, Nature 2012
RESISTANCE AUX INHIBITEURS DE BRAF
Bithérapie anti-EGFR/inhibiteur BRAF peut dépasser la résistance
Prahallad A et al, Nature 2012
BIOPSIE LIQUIDE
BIOPSIE LIQUIDE
Beads Emulsification Amplification and Magnetics (BEAMing)
Lauring J et al, Clin Cancer Res 2011
BIOPSIE LIQUIDE
La détection des mutations :
• mutations PI3KCA dans cancer du sein métastatique
(concordance ctDNA et tumor tissue)
• détection de mutations acquises d’EGFR après ITK dans
NSCLC.
• meilleure détection de mutations acquises de KIT, PDGF-R,
BRAF dans ctDNA que dans le tissu archivé (47% vs 12%) dans
GRID.
Diagnostic non-invasif et suivi thérapeutique:
• mutants TP53: taux varie avec rythme des CT dans les K.
ovariens séreux de haut grade. Corrélé et > CA125
Higgins MJ et al, Clin Cancer Res 2012, Annals of Oncol 2012, Demetri GD, Lancet 2013
CONCLUSIONS
Sécrétome et MIV:
pronostic, processus métastatique
Signature exosomique:
pronostic et thérapeutique
Schéma intermittent > schéma continu ?
Stroma:
réponse thérapeutique
chimiothérapie
inhibiteurs de BRAF (HGF et EGFR stromal)
Outil: BEAMing

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