traitement_oral

Report
Traitement oral de l’hépatite C
Mythe ou réalité ?
Dr Régine TRUCHI
Pôle de référence hépatite C
Hôpital de L’Archet – CHU Nice
E-mail : [email protected]
Evolution du traitement VHC
Estimated
60-70%
IFN standard
3 sc /semaine
42-50%
Estimated
85-90%
35%
10%
+/-
+/1st
1989-1998
2
6th Stage
2020 +
?
1998-2001
2001 - 2010
2011-2015
2015+
Evolution du traitement VHC
PEG IFN
IFN standard
3 sc /semaine
Estimated
60-70%
42-50%
Estimated
85-90%
35%
10%
+/-
+/1st
1989-1998
2
6th Stage
2020 +
?
1998-2001
2001 - 2010
2011-2015
2015+
Evolution du traitement VHC
Trithérapies
PEG IFN
IFN standard
3 sc /semaine
Estimated
60-70%
42-50%
Estimated
85-90%
35%
10%
+/-
+/1st
1989-1998
2
6th Stage
2020 +
?
1998-2001
2001 - 2010
2011-2014
2015+
Le Futur est prometteur ….
BI
Pré clinique
BI
Vitamine D
Vertex
Nitazoxamide
ROCHE
BMS
(Romark)
IFN λ
(Zymogen/Novartis)
Silibinine
MSD
Idenix
Debio025/ NIM811
cyclophilins
Taribavirin
(Novartis)
(Valeant)
AZ07259
(AZN)
BMS 790052
(BMS)
Japon Tonbacco
Phase I
Gilead
R0622 (Roche)
Medivir (Tibotec)
Phase II
GLS9393 (GSK)
Phase III
AMM
GS 7977
gilead)
BMS791325
Filibuvir (BMS)
(PFE)
GS9190
(Gilead)
Vx222
ABT333
ANA598
(Vertex)
ABT072
(Anadys)
(ABT) BI201127
BI201335
(BI)
Boceprevir
(MSD)
BMS 824393
(BMS)
TMS-435
(Tibotec/JJ)
GSK
Enanta)
Inhibiteurs NS5A
Inhibiteurs
Biocryst
Polymérase
INX 189 (Inhibitrex)
Telaprevir
(Vertex/JJ)
Vertex
Presidio
PSI 938 (Pharmasset)
R7128
(Roche /pharmasset)
ABT450
(ABT)
(BI)
ITMN191/R7227
(Roche/Intermune)
MK7009
BMS650032
(MSD)
(BMS)
MK5172
(MSD)
GS9256
(Gilead)
IDX 184
(Idenix)
Arch1625
(Achillion)
Inhibiteurs protéase
IDX 375
(Idenix)
Evolution du traitement VHC
Estimated
60-70%
Interferon
42-50%
Traitement oral
Estimated
85-90%
35%
Peg-Interferon
10%
+/-
Ribavirine
+/-
Protease
Inhibitor
1st
1989-1998
Other Direct
Antivirals
All Oral Therapy
2
6th Stage
1998-2001
2014 - 2015 ?
Pour quel génotype ?
2001 - 2010
2011-2015
2014
Génotype 1
2 AMM probables
Siméprévir
Sofosbuvir
Simeprevir (TMC 435)
 Antiprotéase
 Métabolisme par le cytochrome P450
 Meilleure tolérance / IP de 1°G
(photosensibilisation)
 Facilité de prise : 1 cp / jour
 Mêmes résistances que les IP de 1°G
39
Simeprevir (TMC435) + PEG-IFN + RBV
chez les malades naïfs génotype 1 (1)
TGR
SMV 150 mg/j
PEG-IFN + RBV
Semaines
0
PEG-IFN + RBV
12
PEG-IFN + RBV
24
Suivi
48
72
Critère de TGR : ARN VHC < 25 UI/ml (détectable ou indétectable) à S4 et ARN VHC < 25 UI/ml et indétectable à S12
Manns M, Allemagne, EASL 2013, Abs. 1413 actualisé
40
QUEST-2 : SIMEPREVIR (TMC435) + PEG-IFNα-2a ou α-2b + RBV
chez les malades naïfs génotype 1 (2)
Réponse virologique
p < 0,001
100
90
81,3 %
80
70
50 %
60
Malades (%)
50
SMV + PR
PR
40
30
20
10
209/257
67/134
0
RVS12
Manns M, Allemagne, EASL 2013, Abs. 1413 actualisé
sofosbuvir
 Antipolymérase
 Pangénotypique
 Peu d’interactions médicamenteuses
 Très bonne tolérance
 Facilité de prise : 1 cp / jour
 Haute barrière de résistance
50
NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + SOFOSBUVIR
pendant 12 semaines (1)
 Etude multicentrique non randomisée, non contrôlée, de phase III
 Malades naïfs de génotype 1, 4, 5 et 6
 Cirrhotiques inclus
Schéma de l'étude
S0
n = 327
S12
PEG-IFN + RBV + SOF
S24
RVS12
Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé
52
NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir
pendant 12 semaines (3)
RVS12 en fonction du génotype
100
100 %
96 %
90 %
89 %
295/327
261/292
27/28
Population
totale
Génotype 1
Génotype 4
RVS12 (%)
80
60
40
20
0
7/7
Génotypes 5, 6
Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé
53
NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir
pendant 12 semaines (4)
RVS12 en fonction du stade de fibrose
Malades avec ARN VHC < LDQ* (%)
100
91 % 93 %
Pas cirrhose
Cirrhose
99 %
100 % 100 %
96 %
92 %
80 %
80
60
40
20
0
50/54
249/273
S2
* LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml
269/271
52/54
S4
267/267
53/53
S12/
Fin
de traitement
252/273
43/54
RVS12
Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé
2014
Génotype 1
Schémas avec IFN :
Sofosbuvir
Simeprevir
G1 naifs, 3 mois
6 à 12 mois
SVR = 90 %
AMM
demandée
SVR = 80 %
AMM
demandée
2014
Génotypes 2 et 3
24
SOFOSBUVIR + ribavirine
Génotypes 2 et 3 (1)
S0
S12
SOF + RBV
S24
S36
RVS12
RBV : 1 000-1 200 mg/j
Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé
Comparaison des études sofosbuvir et RBV
chez les malades génotype 2 ou 3 (2)
Génotype 2
POSITRON
100
93 %
FISSION
Génotype 3
FUSION
POSITRON
FISSION
FUSION
97 %
86 %
78 %
RVS12 (%)
80
61 %
54 %
60
63 %
62 %
56 %
40
30 %
20
0
101/
109
68/70 52/67
31/36
30/32
60/98
102/
183
110/
176
19/64
39/63
FUSION : SOF + RBV 12 semaines
POSITRON : SOF + RBV 12 semaines
FUSION : SOF + RBV 16 semaines
FISSION : SOF + RBV 12 semaines
FISSION : PEG-IFNα-2a + RBV 24 semaines
Positron & Fission : naifs
Fusion : en échec IFN/Riba
Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé
Jacobson IM, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé
Nelson D, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé
35
Daclatasvir
 Inhibiteur NS5A
 Pangénotypique
 Interactions médicamenteuses liées au Cyt P450
 Très bonne tolérance
 Facilité de prise : 2 cps / jour
COMMAND 2/3 : PEG-IFN + RBV + daclatasvir (12 à
16 sem.) versus PEG-IFN + RBV - Génotypes 2 et 3
44
Réponse virologique (ITT) – Génotype 2
100
100 100
96
96
91
Réponse virologique (%)
83
80
88
87
88
92
96
88
88
96
91
92
83
88
83
75
74
83
83
71
71
60
83
83
63
63
40
42
20
0
Semaine 4
< LDD
Semaine 12
< LDQ
Fin traitement
RVS12
RVS24
DCV + PEG-IFN/RBV, 12 sem. (n = 24)
DCV + PEG-IFN/RBV, 16 sem. (n = 23)
Placebo + PEG-IFN/RBV, 24 sem. (n = 24)
Dore GJ, Australie, EASL 2013, Abs. 1418 actualisé
COMMAND 2/3 : PEG-IFN + RBV + daclatasvir versus
PEG-IFN + RBV - Génotypes 2 et 3 (3)
45
Réponse virologique (ITT) – Génotype 3
Réponse virologique (%)
100
80
92
100
96
89
89
82
89
85
96
85
96
78
89
81
78
69
78
69
70
69
67
74
69
60
52
48
59
59
59
52
40
37
20
0
Semaine 4
< LDD
Semaine 12
< LDQ
Fin traitement
RVS12
RVS24
DCV + PEG-IFN/RBV, 12 sem. (n = 24)
DCV + PEG-IFN/RBV, 16 sem. (n = 23)
Placebo + PEG-IFN/RBV, 24 sem. (n = 24)
Dore GJ, Australie, EASL 2013, Abs. 1418 actualisé
2014
Génotypes 2 et 3
* Schémas sans IFN :
AMM
demandée
Sofosbuvir + RBV
3 mois , SVR comparable à IFN+RBV
amélioration SVR avec 6 mois de ttt ?
* Daclatasvir+IFN+RBV ???
A partir de 2015
Génotype 1
21
AVIATOR : ABT-450/r,ABT-267,ABT-333 +/-ribavirine
Génotype 1 (1)
• Etude de phase II chez 571 patients G1, naïfs ou non-répondeurs nuls, non
cirrhotiques
RVS à S12 et S24
Non-répondeurs
nuls
Naïfs
n = 571
Traitement
% RVS12
% RVS24
Echappement/
Rechute
80
ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV
89
88
0 / 10
41
ABT-450
ABT-333 RBV
85
83
1/4
79
ABT-450 ABT-267
RBV
91
89
1/8
79
ABT-450 ABT-267 ABT-333
90
87
1/5
79
ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV
99
96
0/1
80
ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV
93
90
0/2
S0
S8
S12
S24
45
ABT-450 ABT-267
RBV
89
89
0/5
45
ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV
93
93
3/0
43
ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV
98
95
1/0
 Très grande efficacité de cette multithérapie orale sans bénéfice à la
prolongation de 12 à 24 semaines
Kowdley KV, USA, EASL 2013, Abs. 3 actualisé
22
AVIATOR : ABT-450/r,ABT-267,ABT-333+/-ribavirine
Génotype 1 (2)
RVS24 chez les malades naïfs par sous-groupes
100
92
94
98
91
89
94
94
124
113
91
95
89
RVS24 (%)
80
60
40
20
0
n=
78
81
108
50
35
42
115
44
Kowdley KV, USA, EASL 2013, Abs. 3 actualisé
2015 -2016
Patients en échec
des trithérapies
14
La combinaison irrésistible chez les malades en échec
de la trithérapie : sofosbuvir + daclatasvir (1)
 Etude randomisée de phase IIa
 41 malades de génotype 1 en échec de la trithérapie (TVR ou BOC)
 Pas de cirrhose
Schéma de l'étude
n = 21
DCV 60 mg/j + SOF 400 mg/j
Suivi
n = 20
DCV 60 mg/j + SOF 400 mg/j + RBV
Suivi
RVS12
S24
RVS4
Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs. 1417 actualisé
La combinaison irrésistible chez les malades en échec16
de la trithérapie : sofosbuvir + daclatasvir (3)
Réponse virologique
100 % 95 %
Malades avec ARN VHC < LDQ* (%)
100
100 % 100 %
100 % 100 %
100 % 95 %**
91 %
80 %
80
60
DCV + SOF
40
DCV + SOF + RBV
Manquant
20
0
n=
21
20
S2
21
20
S4
21
20
S24
21
20
RVS4
21
20
RVS12
** Pas de donnée pour 1 malade à la visite suivi semaine 12 : ARN VHC était indétectable aux
visites de suivi semaine 4 et semaine 24 (préliminaire)
• Les 21 malades qui ont fait la visite de suivi semaine 24 ont tous un ARN
VHC indétectable (RVS24)
*LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml
Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs. 1417 actualisé
Peut-on espérer mieux que 3 cps / jour pendant
6 mois après un échec aux trithérapies avec
bocéprevir ou télaprevir ???
OUI !!!
LONESTAR study
(N=100)
Wk 8
Wk 0
Treatment
naïve
(noncirrhotic)
PI Failures
(50%
cirrhotic)
: sofosbuvir + ledispavir
Wk 12
SVR4
SVR8
SVR24
1
SOF/LDV FDC (n=20)
95%*
2
SOF/LDV FDC + RBV (n=21)
100%
3
SOF/LDV FDC
100%
4
SOF/LDV FDC
95%*
5
SOF/LDV FDC + RBV
95%**
* 1 subject relapsed
** 1 subject LTFU
FDC, fixed-dose combination.
Press realize
39
LONESTAR STUDY
SOFOSBUVIR/LEDIPASVIR :
1 CP/JOUR PENDANT 3 MOIS !
Sofosbuvir and Ledipasvir Combination
 No drug interaction between SOF and LDV
 FDC Tablet (SOF/LDV) results in same exposures
as SOF and LDV given as individual tablets
 No overlapping preclinical toxicology
 Both have limited interactions with other drugs:
 No CYP liability
 LDV: PPI disallowed, but H2 blockers acceptable
 7 days before treatment to end of treatment
41
COMMERCIALISATION ?
AMM en première ligne de
traitement ? En seconde ligne ?
Merci de votre attention !

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