a=0 - Biyoistatistik - Hacettepe Üniversitesi

Report
Neden olmayan bir şeye bir sayı
ekleyelim ki?
Meta Analizinde sıfırlı gözeler olduğu
durumlarda tedavi etkinliğini ölçmek
için Arcsine farkının kullanılması
N. Anıl DOLGUN
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
Biyoistatistik A.B.D.
13/03/2012
Giriş
• İki durumlu sonuca sahip klinik denemelerde tedavi etkinliğini
analiz ederken kullanılan çeşitli ölçüler bulunmaktadır. Bunlar
Risk Farkı (RD), Risk Oranı (RR) ve Odds Oranıdır (OR). Bu
ölçülerin hepsinin çeşitli eksiklikleri bulunmaktadır.
• Özellikle ilgilenilen olgu nadir görülmekteyse, tedavi kollarında
sıfır sıklığa sahip olgular bulunabilmektedir.
• Meta analizi çalışmalarına kimi durumlarda iki tedavi kolunda
da sıfır sıklığa sahip denemeler olabilmektedir. Bu denemeler
için herhangi bir süreklilik düzeltmesi yapılmadığı sürece RR,
OR ve bunların asimptotik varyansları da tanımsızdır.
• Çoğu yazar sıfır sıklıklı gözelerin yarattığı problemi çözmek için
“What to add to nothing?- Olmayan bir şeye ne ekleyelim?”
sorusunu sormuş ve çeşitli düzeltme yöntemleri önermişlerdir.
• Bazı yazarlar ise meta analitik metotların performansını tedavi
kollarında sıfır sıklığa sahip olgular bulunduğunda ve
bulunmadığında karşılaştırmış ve “Much ado about nothingYok yere telaş!” diyerek her iki durumda çok farklı sonuçların
elde edildiğini vurgulamışlardır.
• Bu çalışmada ise Arcsine Farkı (AS) diye alternatif ve sıfır
sıklıklı tablolarda problemli olmayan bir ölçüyü kullanmak
varken “Why add anything to nothing?- Neden olmayan bir
şeye bir sayı ekleyelim ki?” vurgulanmaya çalışılmıştır.
• Çalışmada iki durumlu sonuç veren klinik denemelerde tedavi
etkinliğini ölçmede Arcsine farkının (AS) kullanımının olumlu
ve olumsuz yönleri tartışılacaktır. Diğer ölçüler ile (RD, RR, OR)
karşılaştırmalı olarak tanıtılacaktır.
• Meta analizi örneği üzerinde çeşitli süreklilik düzeltmesi
yöntemleri gözden geçirilecektir.
• Simülasyon çalışmasının kısaca sonuçları özetlenecektir.
2x2 tablolardan elde edilen
risk ölçüleri:
• İki tedavi grubu bulunan ve iki durumlu sonuca sahip klinik
denemelerde gözlenen sıklıklar aşağıdaki gibi bir 2x2 tabloda
özetlenebilir.
Tedavi
Kontrol
Toplam
Olgu/Yanıt
Var
Yok
a
b
c
d
a+c
b+d
Toplam
nT
nC
n
• İki tedavi grubundaki olgu riskleri ise  =   ve  =
  ile kestirilir.
• İki grupta tedavi etkinliğini ölçerken hesaplanacak risk ölçüleri
  −   gibi bir formda ifade edilebilir. Burada (.)
bağlantı fonksiyonudur (link function).
• Aşağıdaki tabloda kullanılan bağlantı fonksiyonlarına karşılık
gelen risk ölçüleri ve 2x2 tablodan kestirimleri
özetlenmektedir.
(.)
Risk Ölçüsü
Kestirimi
Identity
Risk Farkı (RD)


−
+ +
Log
Log Relatif Risk (logRR)
Logit
Log Odds Oranı (logOR)
Arcsine
Arcsine Farkı (AS)



− 
+
+


 − 




+
− arcsin

+
• Arcsine farkının geçmişi ve kullanımı 1940’lara kadar
ulaşmaktadır. Daha çok binom dağılımında varyans sabitleme
dönüşümü olarak kullanılmıştır ancak klinik denemelerde
tedavi etkinliğini ölçmede daha önce kullanılmamıştır.
• Tedavi etkinliğini ölçmede söz edilen ölçülerden hangisinin
kullanılacağı ise daha çok yanıtlanmak istenen klinik soruna
göre, yorumlanabilir olmasına göre, simetrik olup olmamasına
göre,
varyansına
ve
tutarlılığına
göre
değişiklik
gösterebilmektedir. Şimdi bu özelliklerden kısaca söz
edilecektir:
a)
Yanıtlanmak istenen klinik soru:
• Kullanılacak ölçü araştırmada yanıtlanmak istenen soruya göre
değişiklik gösterir. Örneğin, kullanılabilecek ölçüler arasında
tedavi etkinliğini fark cinsinden ölçen ölçüler (RD, AS) ve
göreli oran cinsinden ölçen ölçüler bulunmaktadır (RR, OR).
• Ölçülerin hepsi farklı sorulara farklı şekilde yanıtlar
verebilmektedir. Örneğin aynı 2x2 tablosu için göreli riskin
ölçüsü bir ölçüsü olan OR çok büyük iken, tedavi etkinliğini fark
cinsinden ifade eden RD oldukça küçük çıkabilmektedir.
• Diğer taraftan eğer ilgilenilen olgu nadir görülmekteyse göreli
risk ölçüleri OR ve RR birbirine oldukça yakın elde
edilmektedir. Aynı durum için tedavi etkisi fark cinsinden ifade
edilecekse RD veya AS de kullanılabilir.
b)
Simetri:
• Simetri ile kastedilen hesaplanan ölçünün simetrik olması, yani
çalışmanın yönü değiştiğinde (retrospektif-prospektif) ölçünün
değişmemesidir.
• Diğer bir ifade ile hesaplanan ölçüler için   + (1 − )
sabit bir değer olduğunda bu ölçü simetriktir.
• Tablo 2’de verilen ölçülerden sadece RR simetrik değildir.
c)
Yorumlanabilirlik:
• RR’in yorumu kolay anlaşılırdır. Tedavinin olgu/hastalık riskinde
yarattığı artma/azaltma çarpan cinsinden ifade edilir.
• OR ise daha çok vaka – kontrol çalışmalarında kullanılan bir
ölçüdür, eğer olgu nadir görülmekteyse RR’i tahmin etmek için
kullanılabilir, ancak olgu sıklığı fazla ise OR’u yorumlamak
zorlaşmaktadır.
• RD ve onun tersi NNT’in de yorumlanması kolaydır. AS ise
istatistiksel açıdan tercih edilebilecek bir ölçü iken
yorumlanabilirliği o kadar kolay değildir, geometrik bir bakış
açısı gerektirmektedir.
• Yukarıdaki şekilde çapı 1 birim olan bir yarım çember
verilmiştir.   değeri şeklin sol tarafındaki koyu olarak
vurgulanmış yayın uzunluğudur.
 uzunluğu ise şeklin sol
tarafındaki kesikli çizgi ile verilmiş çizginin uzunluğudur. Küçük
p değerleri için   ve  değerleri birbirine yakındır
ve Taylor açılımına göre  değeri   değerinin iyi bir
yaklaşımıdır. Şeklin sağ tarafı ise  −  için olan bölümdür.
• Yukarıdaki şekilde ise aynı RD değerine karşılık gelen (RD=0.1)
üç farklı AS değerleri koyu yayların uzunlukları ile ifade
edilmektedir. Şekilden de anlaşılacağı üzere aynı RD, baseline
riskin değerine göre çok farklı AS değerlerine karşılık
gelebilmektedir. Dolayısıyla AS, RD’ye göre daha elle tutulur
yoruma sahiptir.
d)
Varyans
• Meta analizi çözümlemelerinde her bir çalışmaya verilecek
ağırlıklar ölçülen ölçünün varyansı ile belirlenir.
• Dolayısıyla farklı ölçü kullanmak farklı ağırlıklara sebep olurken
yapılan meta analizinin sonuçlarını değiştirebilmektedir.
• Bu açıdan, AS’in diğer ölçülere göre avantajı daha dengeli bir
varyansa sahip olmasındandır.
e)
Tutarlılık:
• Farklı çalışmalardan elde edilen sonuçlar, ancak sonuçlar
birbirleri ile tutarlı (homojen) ise birleştirilebilir.
• Bu konuda yapılmış çalışmaların sonuçları göstermektedir ki;
göreli risk ölçüleri (RR ve OR), RD’ye göre daha heterojen olma
eğilimindedir.
Sıfır sıklıklı 2x2 tablolarda risk ölçülerinin
hesaplanması ve süreklilik düzeltmeleri:
• AS ölçüsü her durum için sonlu bir aralıkta (-  2,  2 )
tanımlı iken, göreli risk ölçüleri için bu durum söz konusu
değildir.
Risk Ölçüsü
Kestirimi
Risk Farkı (RD)


−
+ +
Log Relatif Risk
(logRR)



− 
+
+
Log Odds Oranı
(logOR)


 − 


Arcsine Farkı (AS) 

+
− arcsin
Sıfırlı Gözelerdeki davranışı
= 0 eğer  =  = 0;
= ∓∞ eğer a veya  = 0
= tanımsız eğer  =  = 0
= ∓∞ eğer herhangi biri = 0
= tanımsız eğer  =  = 0
veya  =  = 0

+
= 0 eğer  =  = 0
• logRR ve logOR için, tablodaki gözelerden biri sıfır sıklıklı ise bu
problemden kaçınmak için süreklilik düzeltmesi (CC) kullanılır.
• Tipik olarak küçük bir sabit, örneğin 0.5, tüm tablo gözelerine
eklenebilir. Bu sayede payda arttırılarak, gözeler sıfır sıklıktan
kurtulur.
• Ancak hangi sayının düzeltme olarak ekleneceği hem keyfi bir
uygulamadır, hem de bazı problemlere yol açar.
• Süreklilik düzeltmesi uygulamak etkinin yön değiştirmesine
yol açabilir. Örneğin OR için aşağıdaki çalışmayı ele alalım:
Tedaviye Yanıt
Var
Yok Toplam
Tedavi
1
38
39
Tedavi
Kontrol 0
11
11
Kontrol
Toplam 1
49
50
Toplam
 =
 =
1
= 0.026
39
0
=0
11
 =
Tedaviye Yanıt
Var
Yok Toplam
1.5 38.5
40
0.5 11.5
12
2
50
52
1.5×11.5
38.5×0.5
= 0.896
• Süreklilik düzeltmesi olarak tüm gözelere 0.5 eklediğinde,  ,
 ’den daha büyük olmasına rağmen logOR=-0,11 çıkmaktadır.
Tedaviye Yanıt
Var
Yok Toplam
Tedavi
1
38
39
Kontrol 0
11
11
Toplam 1
49
50
Tedaviye Yanıt
Var
Yok Toplam
Tedavi 1.423 38.423 39.846
Kontrol 0.423 11.423 11.846
Toplam 1.846 49.846 51.692
1.423 × 11.423
 =
=1
38.423 × 0.423
• Gözelere ancak 0.423 değerini eklediğimiz zaman OR=1
olmaktadır. Dolayısıyla gözelere eklenen değerin ne olduğuna
bağlı olarak gerçekte tedavi etkin iken, etkin değilmiş gibi veya
tam tersi bir izlenim oluşabilir.
• Ayrıca, tedavilerin etkisi benzer iken eğer gruplara atanan kişi
sayıları dengesiz ise, sanki tedaviler arası büyük bir farklılık gibi
bir izlenim oluşabilir. Diğer bir ifade ile gerçekte olmayan bir
etki varmış gibi gözükebilir. Buna örnek olarak aşağıdaki
çalışmayı ele alalım:
Tedaviye Yanıt
Var
Yok Toplam
Tedavi
0
41
41
Kontrol 0
67
67
Toplam 0
108
108
0
0
 = 41 = 0 ve  = 67 = 0
Tedaviye Yanıt
Var
Yok Toplam
Tedavi 0.5 41.5
42
Kontrol 0.5 67.5
68
Toplam 1
109
110
 =
0.5×67.5
41.5×0.5
= 1.63
• Hem tedavi grubunda hem de kontrol grubunda olgu
izlenmemesine rağmen, kontrol ve tedaviye atanan kişi sayısı
dengesiz olduğundan, her gözeye 0.5 eklemesi yaparak
düzeltme uyguladığımızda hesaplanan OR=1.63 olmaktadır. Bu
da sanki tedavi grubundaki risk, kontrole göre %63 daha
fazlaymış gibi bir yoruma neden olabilmektedir.
• Tedavi gruplarına atanan kişi sayısı dengesiz olduğu
durumlarda bu tip yanılgılardan kurtarmak için “Tedavi kolu
süreklilik düzeltmesi-treatment arm continuity correction
(TAC)” adı verilen bir süreklilik düzeltmesi yöntemi
önerilmiştir.
• Buna göre TAC’de tedavi grubu için 1 =



kadar a ve b
sıklıklarına eklenirken, 2 =  kadar da c ve d gözelere

ekleme yapılır. Bu sayede düzeltilmiş OR=1 olur.
• Bir önceki örnek için:
Tedaviye Yanıt
Var
Yok Toplam
Tedavi
0
41
41
Kontrol 0
67
67
Toplam 0
108
108
1 =
41
=0.38
108
2 =
67
=0.62
108
Tedaviye Yanıt
Var
Yok Toplam
Tedavi 0.38 41.38 41.76
Kontrol 0.62 67.62 68.24
Toplam 1
109
110
0.38 × 67.62
 =
=1
41.38 × 0.62
• Tedavi kolu düzeltmesi uygulandıktan sonra görüldüğü üzere
tedavi etkinliğinin yönü değişmez ve OR=1 olarak elde edilir.
Risk ölçülerinin varyans kestirimleri:
• N ve p parametreleri ile Binom dağılımı gösteren raslantı
değişkeninin örneklem varyansı  1 −  / ile kestirilir.
Dönüştürülmüş () için örneklem varyansı kestirimini
bulmak için ise Taylor açılımından yararlanılır:
  
≈
[′

]2
(1 − )

• Burada ′  , g link fonksiyonunun birinci türevidir.
• Aşağıdaki tabloda ise RD, logRR, logOR ve AS için Taylor açılımı
ile elde edilen örneklem varyans kestirimleri ve sıfır sıklıklı
göze olması durumdaki davranışları listelenmiştir.
Risk Ölçüsü
Kestirimi
Sıfırlı Gözelerdeki davranışı
Risk Farkı (RD)


+
( + )3 ( + )3
Log Relatif Risk
(logRR)
1
1
1
1
−
+ −
 +  +
= ∞ eğer  = 0 veya  = 0
Log Odds Oranı
(logOR)
1 1 1 1
+ + +
   
= ∞ eğer herhangi biri = 0
Arcsine Farkı (AS)
1
1
+
4( + ) 4( + )
= 0 eğer  =  = 0;
Her durumda tanımlı
• Tablodan da görüleceği üzere, RD için varyans kestirimi a=c=0
olduğu durumlarda sıfıra eşittir. Dolayısıyla bu gibi durumlarda
örneklem genişliğinden ve güçten bağımsız olarak sanki RD
için çok kesin bir kestirim yapılıyormuş yanılsamasına olabilir.
• Süreklilik düzeltmesi yapılsa dahi (sıfır sıklıklı gözelerin olduğu
çalışmalarda tüm gözelere 0.5 eklendiğinde) olgu görülmeyen
tedavi gruplarının olduğu çalışmaların varyansı küçük çıkacağı
için Meta analizi esnasında bu çalışmalara daha büyük ağırlık
verilecektir.
• logRR için ise tabloda a=0 veya c=0 olduğu durumlarda
varyans kestirimi sonsuzdur. Tabloda b=0 ve c=0 olduğu
durumlarda ise varyans kestirimi sıfırdır. Diğer bir ifade ile
tedavi etkinliklerinin eşit olduğu iki durum için de varyans
kestirimi ya bilgi veremez yada çok kesin bir kestirim
yapıyormuş izlenimi verir.
• logOR’in varyansı a, b, c veya d gözelerinden herhangi biri
sıfıra eşit ise sonsuzdur. Bu durumdan süreklilik düzeltmesi ile
kurtulunur.
• Öte yandan AS’nin asimptotik varyansı her durumda tanımlıdır,
ve hiçbir durum için sıfıra eşit olamaz.
Örnek
• Off-pump coronary artery bypass (OPCAB) ile geleneksel
coronary artery bypass (CAB) yöntemi arasında ameliyattan
sonraki 30 gün içerisinde gerçekleşen mortalite, felç, MI …vb.
olgusu açısından farklılık olup olmadığını incelemek amacıyla
gerçekleştirilmiş 21 farklı çalışmanın sonuçları meta analizi ile
incelenmiştir.
• Sıfırlı sıklık daha fazla olduğu için ameliyattan sonraki 30 gün
içerisinde gerçekleşen felç, çalışmada olgu olarak kabul
edilmiştir.
OPCAB
CAB
Çalışma Felç vakası (a) Toplam vaka (nT) Felç vakası ( c ) Toplam vaka (nC)
1
0
100
0
100
2
0
100
0
101
3
0
28
1
37
4
0
14
0
16
5
1
20
1
20
6
0
80
0
80
7
0
54
0
49
8
2
150
0
150
9
0
60
2
60
10
0
15
0
16
11
0
10
0
10
12
0
15
1
20
13
0
88
2
88
14
1
142
2
139
15
0
136
0
131
16
0
204
2
184
17
1
98
2
99
18
1
24
1
26
19
0
25
0
25
20
0
41
0
67
21
0
21
0
16
Toplam
6
1425
14
1434
• Cochran Q test istatistiğine göre 21 merkezden elde edilen
OR’nin homojendir ( = 7.41,  = 20,  2 =0 , Ι 2 =%0 ).
• Dolayısıyla veri seti için özel seçimli (fixed) ve rasgele etkili
(random effects) model sonuçları birbirine çok yakın olacaktır.
• OR, RD ve AS için çeşitli metot (MH-IV-Peto), model (fixedrandom) ve süreklilik düzeltmesi (CCC-TAC) kullanılarak elde
edilen Meta analizi sonuçları özetlenmiştir. RR sonuçları OR
sonuçları ile çok benzer olduğu için verilmemiştir.
Metod
Model
OR (Peto)
OR (MH)
Fixed
Fixed
OR (MH)
Fixed
Sıfır gözeli Süreklilik
çalışmalar düzeltmesi
dahil
uygulandı
edildi mi?
mı?
Hayır
Hayır
Hayır
Hayır
Evet
CCC
OR (IV) Fixed/Random
Evet
CCC
OR (MH)
Fixed
OR (IV) Fixed/Random
Evet
Evet
CCC
CCC
OR (MH)
Fixed
Evet
TAC
OR (IV)
Random
Evet
TAC
OR (MH)
OR (IV)
Fixed
Random
Evet
Evet
TAC
TAC
RD (MH)
Fixed
Evet
CCC
RD (IV)
Random
Evet
CCC
Evet
Evet
Hayır
Hayır
AS (IV) Fixed/Random
AS (IV) Fixed/Random
Özellikleri
Sadece sıfır sıklığa sahip
çalışmalara
Sadece sıfır sıklığa sahip
çalışmalara
Tüm çalışmalara
Tüm çalışmalara
Sadece sıfır sıklığa sahip
çalışmalara
Sadece sıfır sıklığa sahip
çalışmalara
Tüm çalışmalara
Tüm çalışmalara
Sadece sıfır sıklığa sahip
çalışmalara
Sadece sıfır sıklığa sahip
çalışmalara
Konservatif varyans (Taylor)
Analitik (Exact) varyans
Kestirim
%95 G.A
p değeri
0.46
0.43
[0.19-1.10 ]
[0.16-1.13]
0.081
0.089
0.66
[0.34-1.28]
0.221
0.68
[0.33-1.40]
0.296
0.69
0.71
[0.37-1.29]
[0.36-1.40 ]
0.246
0.323
0.65
[0.33-1.26]
0.200
0.66
[0.32-1.37]
0.270
0.67
0.69
[0.36-1.27]
[0.35-1.37]
0.222
0.295
-0.005 [-0.0014-0.003] 0.196
-0.003 [-0.009-0.004]
0.419
-0.032 [-0.079-0.016]
-0.028 [-0.068-0.012]
0.191
0.166
• Sıfırlı gözeye sahip çalışmalar meta analizine dahil edilmediği
durumda (sadece 10 çalışmanın sonuçları birleştirilmiş) ortak
OR (Peto) kestirimi 0.46, p=0.081 olarak elde edilmiştir. Ortak
OR (MH) kestirimi de 0.43, p=0.089 elde edilmiştir.
• Ortak OR’nın farklı süreklilik düzeltmeli varyasyonlarında ise
tüm çalışmalara süreklilik düzeltmesi uygulamak OR’nını
arttırmakta ve güven aralığını daraltmaktadır. TAC süreklilik
düzeltmesi ile CCC düzeltmesi arasında da, tedavi kollarındaki
denek sayısı dengeli olduğundan çok büyük bir farklılık
bulunmamaktadır.
• Ortak RD için sabit etkili model için -0.005’lik bir kestirim söz
konusudur. Rasgele etkili model için ise 0.003’lük bir risk
azalımı bulunmaktadır.
• Ortak AS için ise Taylor açılımından elde edilen varyans ile
ağırlıklandırılmış kestiriminin güven aralığı, analitik (kesin)
varyans ile ağırlıklandırılmış kestirimine göre daha geniş güven
aralığına sahiptir.
• Tabii ki tek bir örnek veri seti üzerinden elde edilen
kestirimlerin karşılaştırmasını yapmak uygun değildir. Bu
sebeple bir simülasyon çalışması da yapılmıştır.
Simülasyon çalışması
Tartışma
• İki durumlu sonuca sahip klinik denemelerde Meta analizi
uygularken, kullanılacak ölçünün seçimi yanıtlanmak istenen
klinik soruya göre yapılmalıdır.
• Örneğin; denemeler arasında olgu sayıları çeşitlilik
gösteriyorsa göreli risk ölçülerinin meta analizi sırasında
kullanımı daha uygun olmaktadır.
• Ancak yine de sıfır sıklıklı gözelere sahip denemelerin etkisini
de analize dahil edebilmek ve tedavi etkinliğini “fark
perspektifinden” de incelemek önemlidir. Dolayısıyla bu
durumlarda, OR ile RD’nin birlikte kullanılması ve
yorumlanması tavsiye edilmektedir.
• Meta analizi sırasında seçilen ölçü, meta analizinin sonuçlarını
oldukça etkilemektedir. Sıfırlı göze olduğu durumda göreli risk
ölçüleri tanımlı olmaz ve standart hata kestirimleri de herhangi
bir süreklilik düzeltmesi uygulanmadığı sürece sonsuzdur.
• Birçok yazar meta analizi sırasında sıfırlı gözeli çalışmaların
tamamen analiz dışı bırakılmasını önermektedir. Ancak bazı
çalışmaların da toplam gözlem sayısı fazla olmasına rağmen
olgu nadir görüldüğü için sıfırlı gözeler oluşmaktadır. Sırf bu
yüzden çalışma meta analizi dışında kalır ise ciddi bilgi kaybına
yol açabilmektedir.
• Bir kısım yazar da süreklilik düzeltmesinin kullanımını
önermektedir. Bu durumlarda CC uygulamak daha önce söz
edildiği gibi birtakım yanılgılara yol açabilmektedir.
• AS’nin varyansı, diğer ölçüler ile kıyaslandığında her durum
için tanımlı, sınırlı aralıkta değişen ve tutarlıdır.
• Özetle, AS’nin meta analitik çalışmalarda kullanımı gelecek
vaat etmektedir. Teorik açıdan bakıldığında, AS her durumda
tanımlı, sıfırlı gözelerden etkilenmeyen bir ölçüdür. Süreklilik
düzeltmesi gerektirmez.
• Göreli riskler ile birlikte AS’nin de meta analizi çalışmalarında
kullanımı önerilmektedir.
Teşekkürler..

similar documents