Infections fongiques - Infectio

Report
JRPI 9/10/2012
Best of «12 mois d’infections fongiques»
S. Alfandari
Maladies Infectieuses/Hygiène
CH Tourcoing
www.infectio-lille.com
Déclaration d’intérêts potentiels
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Intervenant : Gilead, MSD, Novartis, Pfizer
Congrès : Gilead, MSD, Pfizer, Sanofi
SPILF: Astellas – Astra – Gilead - Viiv Healthcare Janssen Cilag – Msd - Sanofi Pasteur – Pfizer - Bayer
Pharma – Bms – Abbott - Sanofi – Roche – Novartis Novartis Vaccins
Année 2012

Beaucoup d’articles
◦ Marqueurs d’IFI (BDG, GM sang et LBA, PCR)
◦ Scores prédictifs en réanimation

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Plusieurs très bon papiers francais
4 thèmes et 16 articles pour ce best of:
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◦
IFI en réanimation
IFI en hématologie
Monitorage des AF
Mucormycoses
IFI en réanimation
Prévalence des antifongiques en
réanimation
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
169 réanimations avec suivi jusqu'à J28.
154/2047 (7,5%) patients sous antifongique
◦
◦
◦
◦

Fluconazole (60%)
Candine (25%)
Voriconazole (8%)
L-AmB (6%), posaconazole (1%), flucytosine (1%).
Indication
◦ Infection à Candida: 38
◦ infection fongique autre: 16
◦ Non documenté: 100
Azoulay et al. Crit Care Med 2012;40:813-22.
Prévalence des antifongiques en
réanimation

Mortalité brute selon AF ou non
◦ 20% vs 19,2%

Mortalité ajustée et stratifiée
◦ Diminuée à J28 si AF(HR=0,42 ; IC95% : 0,17-1,01 ; p=0,053).
◦ Rationnel pour essai randomisé contre placebo chez les
patients de réanimation septiques et colonisés à Candida
Azoulay et al. Crit Care Med 2012;40:813-22.
Candida score: une étude chti

Etude prospective - 5 réa N-PdC
Dépistage 2x/S Candida urines et respi
Candida score calculé si sepsis sévère/choc septique

5 candidoses invasives (5,3%) :

VPP et VPN pour CS<4: 23,8 et 100%.

Intérêt du candida score pour déterminer des patients
chez qui le risque fongique est faible


◦ 2 points / sepsis, 1 point / nutrition parentérale, chirurgie et
colonisation multifocale.
◦ 44 CS=2, 29 CS=3, 17 CS=4 et 4 CS=5.
◦ 1 candidémie, 3 péritonites et 1 pleurésie
◦ Pas de lien significatif entre CS, traitement et mortalité.
Leroy et al. Ann Int Care 2011;30:50.
Devenir des aspergilloses invasives
ventilées en réanimation

67 API
◦ Réanimation hôpital St-Louis 1988-2011
◦ Neutropénie (73%), allogreffe (21%)
et/ou CTCD (34%).

Mortalité globale: 67%
◦ Abaissée si voriconazole
◦ Augmentée si co-infection
◦ Augmentée si VM
Burghi et al. Intens Care Med 2011;37:1605-12
Létalité des candidémie

On savait qu’un retard thérapeutique était péjoratif
% Mortalité
hospitalière
35
30
25
20
15
10
5
0
< 12 12-24 24-48 > 48
Délai de mise sous antifongique (Heures)
157 pts
Morrell M et al. AAC 2005
230 pts
Garey K et al. CID 2006
Létalité des candidémie

C’est pareil en pire pour les choc septiques à candida

◦ mortalité globale 69,2%
FdR indépendants de mortalité
◦ Traitement retardé (OR=33,7 ; IC95 : 9,65-118)
◦ Absence de contrôle de la porte d'entrée (OR=77,4 ; IC95 : 21,5-278)
Kollef et al. Clin Infect Dis 2012;in press.
Peu de diagnostics d'IFI sont rattrapés à
l’autopsie

Analyse prospective autopsies / décès en réanimation sur 15 ans

Concordance entre diagnostic principal, cause de la mort et
diagnostics secondaires
2857 décès et 866 autopsies

◦ Hors don d'organe et autopsie médico-légale
◦ Discordance majeure (erreur diagnostique ayant un impact sur le traitement)
 63 (7,5%) cas
◦ Discordance mineure (découverte inattendue qui n'aurait probablement pas
changé le traitement
 95 (11,4%) cas


8 aspergilloses découvertes uniquement à l'autopsie
N candidoses invasives non précisé
◦ 12 péritonites secondaires et 2 abcès abdominaux découverts post mortem
Tejerina et al. Crit Care Med 2012;40:842-6.
IFI en hématologie
Fréquence des IFI dans les LAM



Essai randomisé prospectif Français ALFA-9802: 459 pts
1369 NF: 77% avec documentation (58% µbio, 42% clinique)
Total IFI: 116/608 (25,3%) IFI prouvées ou probables
◦ 6 (1,3%) décès liés à l’IFI (4 aspergilloses, 1 Candida, 1 Fusarium)
Total
Aspergillose
Induction
(n=459)
Sauvetage
(n=40)
Conso
(n=110)
2ème chimio
(n=111)
87
Prouvée
30
23
0
1
6
Probable
57
31
4
12
10
Candidose
27
Fongémie
19
14
2
1
2
Autre site
8
4
0
1
3
2
1
0
0
1
Autres fungi
Cannas et al. Leuk Lymphoma 2012;53:1068-76.
Les aspergilloses sont pluriformes

Etude prospective/55 API
◦ 23 allogreffe
◦ 22 LA
◦ 10 autres hémopathies

2 types d’anomalies TDM selon
terrain et taux PNN
◦ nodules +/- halo = A angioinvasive
◦ micronodules centrolobulaires
et/ou images d'arbre en bourgeon
= A d'origine aérienne
Bergeron et al. Blood 2012;119:1831-7.
Les aspergilloses sont pluriformes

LA:

Allogreffés:


Aspergillose angio-invasive associée à PNN <100 (13/14 vs 1/14,
p=0,001)
Rentabilité LBA: 58%

Suggestion de modification de stratégie diagnostiques
◦ T°, PNN<100, aspergillose angio-invasive (45%)
◦ plus de CTCD, infections associées, aspergillose d’origine aérienne
(44%)
◦ Moins bonne pour LA (25 vs 82%, p=0.13)
◦ Pas de différence selon TT anti fongique
◦ LBA pour non LA et surtout pour allogreffés
◦ Rechercher autres stratégies pour LA (biopsies/scan)
Bergeron et al. Blood 2012;119:1831-7.
Consensus européen sur le diagnostic
des IFI en hématologie ECIL 3 – 2009

Prelèvements myco et imagerie
◦ types, site, ED, culture, AFG
◦ Délai max d’accès à LBA/TDM/IRM: 48h
◦ Par exemple:
 LBA recommandé pour IFI en hématologie
 TDM tho en coupe fines sans injection, précoce, car RP longtemps normale
 Si anormal, à renouveller avant prochaine immunodepression

Marqueurs biologiques d’IFI
◦
◦
◦
◦
◦
Galactomanane/asperg: A2
B-D-glucane: B2
Ag/crypto: A2
Ag mannane/ac anti mannane: B3
PCR: non coté
Arendrup et al. BMT 2012; 47: 1030-45.
Marchetti et al. BMT 2012; 47: 846-54.
Cout d’une IFI en hématologie



Etude rétrospective menée en RFA sur LAM/SMD
Coûts direct uniquement
Augmentation moyenne: 21063 € dont AF (36%),
hospitalisation (32%) et produits sanguins (23%)
Rieger et al. Mycoses. 2012, in press
Monitorage taux sanguins
TDM du voriconazole

En 2008: objectif 1-5,5 mg/l
Pascual et al. CID 2008; 46:201–11

En 2012
◦ Etude prospective: 55 pts – 505
dosages
 Echec clinique: 22%
 Neurotoxicité grade ¾: 9%
◦ Analyse multivariée
 Objectif cible: 1,5-4,5 mg/l
◦ Recommandation: donner posologie
PO > poso IV puis ajuster selon dosage
Pascual et al. CID 2012;55:381-390
TDM du VRC: un essai randomisé

Etude monocentrique, à évaluation aveugle (n=110)
◦
◦
◦
◦

Pas de TDM vs TDM (objectif 1-5,5mg/l) à j4
Génotype CYP2C19 identique dans les 2 groupes
Indication: IFI ou empirique
Poso : charge 6mg/kg/12h J1, puis 4 mg/kg/12h (IV ou PO)
Moins d’arret pour toxicité si TDM
◦ 4 vs 17%; p=0,02

Plus de réponses complètes ou partielles
◦ 81 vs 57%; p=0,04
Park et al. CID 2012;55:1080-7.
TDM du pozaconazole

Etude retrospective – Grenoble – allogreffe avec GVHD
◦ Administré en 3 doses avec boisson acide
◦ 29 pts - 292 dosages – 4 API
◦ 20% < 0,7 mg/l et 4% indétectable
Tolani et al. AAC 2012;56:5247-52.
Mucormycoses
En France: retrozygo





101 cas Français 2005-2007
Sites: poumon (28), rhinocérébral (25),
cutané (20), disséminé (18)
Immunodepression sous jacente
Retard diagnostic
Survie J90 = 56%; M36 = 30%
Lanternier et al. CID 2012;54S1:s35-s43.
Mucor: L-AmB +/- chelateur fer

Maladie à pronostic gravissime
◦ Les mucor ont besoin de fer
◦ Sur modèle animal (souris)
 Survie augmentée avec AF + chelateur fer

Essai randomisé DA (étude DEFEAT): 20 pts
◦ Ambisome + déférasirox ou placebo

Augmentation de mortalité dans le bras déférasirox
◦ J30: 45 vs 11% (p=0,1)
◦ J90: 82 vs 22% (p=0,01)
Spellberg et al. JAC 2012;67:715-22.
Bonus
Candidoses hépato spléniques

Etude retrospective de 24 cas en hématologie

Diagnostic:
◦ 6 prouvées/3probables/15 possibles
◦ Examen direct positif: 4/13 (0 culture pos)
 Mannane(Ag/Ac) et B-D-glucane non réalisés
◦ Imagerie évocatrice: 62%

Traitement:

Evolution:

Prédicteur de mortalité toute cause en multivariée
◦ Fluco 38%, vori 17%, caspo 17%: moyenne de 7 mois
◦ CTCD: 58%
◦ Absence de rechute à l’arret du TT: 58%
◦ Durée neutropénie et absence de remission
De Castro et al. CMI 2012;18:E185-7
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