Clopidogrel

Report
Individualisation du traitement du
SCA: réalité ou utopie?
Guillaume Cayla
Service de Cardiologie CHU Nîmes
Institut de Cardiologie
Unité INSERM 937 La Pitié Salpetrière
Disclosures
Consultant: AstraZeneca, Abbott Vascular, CLS Behring,
Eli Lilly, Daiichi Sankyo,
Lecture fee: ,AstraZeneca, AbbottVascular, Biotronik, CLS
behring, Daiichi Sankyo Eli Lilly, Iroko Cardio
Research Grants: Fédération Française de Cardiologie
Individualisation du traitement
Objectifs :
↑Bénéfices ischémiques
↓Complications hémorragiques
Stratégie individualisée
Individualisation du traitement
1-Sur un test de réactivité plaquettaire
2-Sur un test génétique
3 -Sur des comorbidités
4 -Sur une présentation clinique
Réactivité plaquettaire: Quel test?
Event-free survival [%]
Event-free survival [%]
POPular study
LTA 5 µM ADP
VerifyNow® P2Y12
LTA 20 µM ADP
100
100
100
95
95
95
NPR 94%
HPR 88.3%
90
p<0.0001
85
0
NPR 93.8%
HPR 88.0%
90
100 200 300
time (d)
0
IMPACT-R
100 200
time (d)
300
IMPACT-R ADP
95
95
95
NPR 92.5%
HPR 90.2%
p = 0.17
0
100
200
time (d)
NPR 92.1%
HPR 91.4%
90
300
0
100
200
300
time (d)
300
0
100 200
time (d)
300
INNOVANCE® PFA P2Y
95
NPR 90.5%
HPR 92.5%
90
p = 0.22
85
100 200
time (d)
p=0.002
85
PFA-100 COL/ADP
100
NPR 93.3%
HPR 87.4%
90
p<0.0001
0
100
85
NPR 94.3%
HPR 86.7%
85
100
90
95
90
p<0.0001
85
Plateletworks®
p<0.0001
p = 0.42
85
0
100
200
time (d)
NPR 93.2%
HPR 89.7%
90
300
p = 0.001
85
0
100
200
300
time (d)
HPR = high-on treatment platelet reactivity
NPR = non-HPR
JAMA. 2010;303(8):754-762
GRAVITAS
GRAVITAS
PEP: CV Death, MI, Stent Thrombosis
Price et al. JAMA. 2011;305(11):1097-1105
GRAVITAS: limites
Seuil Verifynow utilisé (PRU 230/208)
Faible niveau de risque de la population
test biologique utilisé 1 seule fois!
150 mg de clopidogrel « insuffisant »
Studies
Study
Clinical Trials
Identifier
GRAVITAS
Gauging responsiveness With A
VerifyNow Assay-Impact on Thrombosis
And Safety
Patients (n)
Randomization
Primary Outcome
Measure
ACS-PCI-DES
Deem non responders
6 month
(2783)
defined
according
to
a
CV
death,
non-fatal MI or
NCT00645918
Elective PCI: Low events rate: negative results
PRU≥230
ST
Thienopyridine
Therapy
75 mg qd vs
150mg qd or
prasugrel 10mg
ARCTIC
Double Randomization of a Monitoring
Adjusted Antiplatelet Treatment Versus
a Common Antiplatelet Treatment for
DES Implantation, and Interruption
Versus Continuation of Double
Antiplatelet Therapy
DANTE
Dual Antiplatelet Therapy Tailored on
the Extent of Platelet Inhibition
TOPAS -1
Tailoring of Platelet Inhibition to Avoid
Stent Thrombosis
TRIGGER-PCI
NCT00827411
Elective PCI –
DES
(2466)
Unstable or
NCT00774475 NSTEMI –PCI
(442)
Previous PCI or
NCT00914368 stenting for CAD
(450)
Use of VerifyNowTM
assay for P2Y12 and
aspirin
12 months
Composite end point of Therapy based on
death, M, stroke, Urgent MD test results
revascularization, ST
Deem non responders
defined according to a
PRU>?
6 and 12 months
CV death, nonfatal MI,
TVR by PCI or CABG
75 mg qd v
150mg qd
Not randomized
VerifyNow P2Y12TM (PRU)
600mg LD 75mg
qd for 6 months
Coronary Artery Deem non responders
6 months
Disease (CAD) – defined according to a
NCT00910299
Low events rate:
TRIGGER
PCI
Stopped
on
18
th
March
CV
death,
non fatal MI
DES (2150)
PRU>208 or >162
Testing Platelet Reactivity In Patients
Undergoing Elective Stent Placement on
Clopidogrel to Guide Alternative Therapy
With Prasugrel
Elective PCI:
TARGET-PCI
Thrombocyte Activity Reassessment and
GEnoTyping for PCI
TARGET PCI
NCT0117759 Non emergent
Stopped
2
PCI (1500)
Guided (gene & PD)
versus non- guided
One year death, M,
stroke, Urgent
revascularization, ST
Prasugrel
60/10mg vs
Clopidogrel
600mg/75mg
Clopidogrel
(LD+MD) vs
prasugrel
(LD+MD)
Adaptation :ARCTIC
PCI (DES)
Groupe 1 : Conventionnel
1- Pas d’évaluation de la réponse biologique
au traitement antiplaquettaire
2- La stratégie antiplaquettaire orale est
laissée à la discrétion de l’investigateur en
fonction des pratiques habituelles
1.
2.
3.
4.
5.
N=2500
Group 2 : Monitoring
1-Evaluation systématique de la réponse
biologique à l’aspirine et au clopidogrel avant
implantation d’un stent actif et à J143
2- Adjustment de la dose de traitement
antiplaquettaire oral si réponse subopitmale
Evaluation du critère primaire de jugement tous les 6 mois (6 jusqu’à 18 mois)
Toute cause de mortalité
Infarctus du myocarde
Toute revascularisation urgente
Thrombose de stent nécessitant une revascularisation ou non
AVC ischémique nécessitant une nouvelle hospilisation
JP Collet et G Montalescot
Test génétique
1 ou plusieurs SNPs?
Simplification et recherche rapide variant génétique
The Verigene® - CYP2C19 Testing
The SpartanRX™ - CYP2C19 Testing
Thrombose de stent et CYP2C19
Porteurs d’un allèle vs non porteur
Porteurs de deux allèles vs non porteur
Mega J. et al JAMA 2010; 304 (16): 1821-1830
ADL 20 µmol/L-induced MPA
CLOVIS II
80
60
300mg-LD
<0.0017 for all*
900mg-LD
<0.0005 for all*
0.024 <0.0004
0.1
p<0.0001
<0.0001
p<0.0001
40
20
0
wt/wt wt/*2
Collet et al. JACC Interv 2011; 4: 392-402
*2/*2
wt/wt wt/*2
*2/*2
Nouveaux Antiplaquettaires
Ticagrelor
Prasugrel
Absence d’impact du polymorphisme génétique
Mega J et al. Circulation 2009
Wallentin et al. Lancet 2010
Plusieurs SNPs?Thrombose de
stent
Cas (n=123) témoins (n=246), TDS précoces, Analyse de 23 variants
Facteurs indépendants de thrombose de stent en analyse multivariée
Facteurs cliniques
Facteurs génétiques
Angioplastie contexte aigu
CYP2C19*2
Lésion de type C
CYP2C19*17
Diabète
ABCB1 (TT vs TC et CC)
Traitement par IPP
ITGB3
FEVG< 40%
faibles doses de charge de clopidogrel
Cayla G et al . JAMA 2011 ; 306 (16): 1765-74
Guidelines?
2011
Sur comorbidités ou contexte
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor
•Age
•Diabète
•STEMI
•NSTEMI
•IRC
•Score de risque
•TIMI
•GRACE
•Score Angiographique
•AHA
•SYNTAX
Génétique et clinique?
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor
•Age
•Diabète
•STEMI
•NSTEMI
•IRC
Plusieurs SNPs?Thrombose de
stent
Cas (n=123) témoins (n=246), TDS précoces, Analyse de 23 variants
Facteurs indépendants de thrombose de stent en analyse multivariée
Facteurs cliniques
Facteurs génétiques
Angioplastie contexte aigu
CYP2C19*2
Lésion de type C
CYP2C19*17
Diabète
ABCB1 (TT vs TC et CC)
Traitement par IPP
ITGB3
FEVG< 40%
faibles doses de charge de clopidogrel
Cayla G et al . JAMA 2011 ; 306 (16): 1765-74
Thrombose de stent
Facteurs Cliniques+ Génétiques (AUC=0.78)
Facteurs cliniques (AUC=0.72)
Facteurs génétiques (AUC=0.68)
Cayla G et al . JAMA 2011 ; 306 (16): 1765-74
Un traitement pour tous?
Clopidogrel
Prasugrel
Reversibility
irreversible
irreversible
reversible
CYP 450 activation
Yes (twice)
Yes
No
Onset of action
2-6 H
30-45 min
30-45 min
Offset of action
5 to 10 days
5 to 10 days
3-4 days
Withdrawal surgery
7 J(RCP)/5 J reco
Individual Variability
Large
Genetic variability
yes
7 days
Ticagrelor
7 J (RCP)/5 J reco
Small
Small
no
no
* RCP
Fortes dose de clopidogrel pour
tous?
CV death, MI, Stroke
Metha et al. Lancet 376: 1233-43 2010
P2Y12 inhibitors
Silvain J. and Montalescot G. Circ Cardiovasc Interv 2011;4;95-103
TRITON TIMI 38
15
Clopidogrel
CV Death / MI / Stroke
Endpoint (%)
10
12.1 HR 0.81
(0.73-0.90)
P=0.0004
9.9
Prasugrel
5
TIMI Major NonCABG Bleeds
Prasugrel
Clopidogrel
2.4 HR 1.32
1.8 (1.03-1.68)
P=0.03
0
0 30 60 90
180
Days
270
360
450
PLATO study design
NSTE-ACS /STEMI (if primary PCI)
Clopidogrel-treated or -naive;
(N=18,624)
within 24 hours of index event
Clopidogrel
If pre-treated, no LD
300 mg loading dose,
then 75 mg qd maintenance;
(additional 300 mg allowed pre PCI)
6–12-month
Ticagrelor
180 mg loading dose, then
90 mg bid maintenance;
(additional 90 mg pre-PCI)
Primary endpoint: CV death + MI + Stroke
Primary safety endpint: Total major bleeding
PCI = percutaneous coronary intervention; ASA = acetylsalicylic acid;
CV = cardiovascular; TIA = transient ischaemic attack
Cumulative incidence (%)
Critère principal jugement
(DC, IDM, Stroke)
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
11.7
Clopidogrel
9.8
Ticagrelor
HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92), p=0.0003
0
60
120
180
Days after randomisation
No. at risk
Ticagrelor 9,333
Clopidogrel 9,291
8,628
8,521
8,460
8,362
8,219
8,124
240
6,743
6,743
300
5,161
5,096
360
4,147
4,047
K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; CI = confidence interval
Wallentin et al. NEJM 2009; 361 (11):1045-57
Critères secondaires
Myocardial infarction
7
6
3
2
1
HR 0.84 (95% CI 0.75–0.95), p=0.005
0
60
120
180
240
300
360
Cumulative incidence (%)
Cumulative incidence (%)
4
Clopidogrel
5
Ticagrelor
0
No. at risk
6
5.8
5
Cardiovascular death
7
6.9
Clopidogrel
5.1
4.0
4
Ticagrelor
3
2
1
HR 0.79 (95% CI 0.69–0.91), p=0.001
0
0
60
120
180
240
300
360
Days after randomisation
Days after randomisation
9,333
8,678
8,520
8,279
6,796
5,210
4,191
9,333
8,294
8,822
8,626
7119
5,482
4,419
Clopidogrel 9,291
8,560
8,405
8,177
6,703
5,136
4,109
9,291
8,865
8,780
8,589
7079
5,441
4,364
Ticagrelor
Wallentin et al. NEJM 2009; 361 (11):1045-57
PLATO: Critère
principal
de
tolérance
Etude PLATI
K-M estimated rate (% per year)
15
Ticagrelor
10
Clopidogrel
11.58
11.20
5
HR 1.04 (95% CI 0.95–1.13), p=0.434
0
0
60
120
180
240
300
360
Days from first IP dose
No. at risk
Ticagrelor9,235
Clopidogrel
9,186
7,246
7,305
6,826
6,930
6,545
6,670
5,129
5,209
3,783
3,841
3,433
3,479
Wallentin et al. NEJM 2009; 361 (11):1045-57
Non-CABG and CABG-related major
bleeding
9
NS 7.9
8
7.4
K-M estimated rate (% per year)
7
NS
5.8
6
5.3
p=0.026
5
4
Ticagrelor
Clopidogrel
4.5
3.8
p=0.025
2.8
3
2.2
2
1
0
Non-CABG
PLATO major
bleeding
Non-CABG
TIMI major
bleeding
CABG
PLATO major
bleeding
CABG
TIMI major
bleeding
Recommandations
NSTEMI-ACS (2011)
STEMI (2010)
Conclusion
1. Plus de choix pour nos patients
2. Individualisation sur test: domaine recherche
3. Simplifications sont nécessaires
4. Expérience clinique et guidelines
Back-up slide
STEMI+ Antithrombotic
UFH
Enoxaparine
Bivalirudine
Ischemic complications : ATOLL Study
UFH
Enoxaparine
Bleeding complications: HORIZON
Bivalirudine
Ongoing Studies
Study
TARGET-PCI
Thrombocyte Activity
Reassessment and Genotyping
for PCI
GeCCO
Genotype Guided Compaison of
Clopidogrel and Prasugrel
Outcomes Study
GIANT
Genotyping Infract Patients to
Adjust and Normalize
Thienopyridine Treatment
Clinical trial
identifier
Patients (n)
NCT 00910299
PCI (n=1500)
NCT00995514
ACS PCI (n=14600)
No
NCT 01134380
STEMI +PCI (n=1500)
No
Randomization
Primary
Outome
P2Y12 inhibitor
6 Months CV
Use Verifynow (naïve)
and Verigene CYP2C19 death, Ischemic
stroke, non-fatal
Clopidogrel MD VS
Genotyping
MI, urgent TVR Prasugrel (LD and MD)
6 Months CV
death, non-fatal
stroke, non-fatal
MI, urgent TVR
Death, MI, Stent
thrombosis
Clopidogrel in EM vs
Prasugrel
Clopidogrel vs
Prasugrel

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